Виды побочного действия лекарств. Лекарственная аллергия. Патогенез. Классификация. Клинические проявления. Диагностика. Дифференциальный диагноз. Принципы лечения. Лечение. Профилактика. МСЭ.
Побочное действие лекарственных средств - нежелательные эффекты, возникающие при применении лекарственных средств в лечебных дозах. Нежелательные эффекты, вызываемые лекарственными средствами в дозах, превышающих терапевтические, рассматриваются как токсические.
Побочные эффекты лекарственных средств могут быть обусловлены как специфической активностью препаратов, что связано в основном с их химической природой, так и с особенностями реакции организма на лекарственные средства. Более подробно по патогенетическому принципу побочные эффекты лекарственных средств можно классифицировать следующим образом.
I. Побочные эффекты, обусловленные химической природой лекарственных средств.
1. Побочные эффекты, обусловленные специфическими фармакологическими эффектами лекарственных средств:
а) вследствие действия на однотипные рецепторы в разных органах или на различные типы рецепторов;
б) вследствие изменения синтеза или биотрансформации эндогенных медиаторных веществ;
в) вследствие влияния на гуморальные регуляторные механизмы (ферментативные, гормональные).
2. Побочные эффекты цитотоксической природы:
а) общеклеточное цитотоксическое действие;
б) избирательное цитотоксическое действие.
3. Вторичные побочные эффекты, обусловленные:
а) изменениями сапрофитной микрофлоры в организме;
4. Побочные эффекты, обусловленные взаимодействием лекарственных средств друг с другом или с биологически активными ингредиентами пищевых продуктов.
5. Побочные эффекты аллергической природы.
6. Лекарственная зависимость.
7. Мутагенное, тератогенное и эмбриотоксическое действие.
II. Побочные эффекты, обусловленные особенностями реакции организма на лекарственные средства.
1. Побочные эффекты, связанные с генетически предопределенными особенностями организма:
а) вследствие ферментопатий;
б) вследствие наследственных заболеваний с измененной реактивностью на лекарства.
2. Побочные эффекты, связанные с приобретенными особенностями организма:
а) вследствие изменения чувствительности организма к лекарственным средствам при некоторых физиологических состояниях (ранний детский возраст, старческий возраст, беременность, лактация);
б) при заболеваниях органов, участвующих в элиминации лекарственных средств;
в) при заболеваниях, сопровождающихся изменениями чувствительности к лекарственным средствам;
г) обусловленные особенностями личности больного;
д) обусловленные вредными привычками или воздействием вредных факторов окружающей среды (курение, алкоголизм и т.д.).
Побочные действия лекарств
Все, кто хотя бы раз принимал лекарство, знают, что оно может не только лечить болезнь, но и оказывать побочное действие. И если даже нас об этом не предупредит врач, то в листке-вкладыше к препарату отдельной строкой перечисляются все те нежелательные эффекты, которые могут возникнуть в ходе лечения. Что же это такое побочное действие? И можно ли без него обойтись?
Известно, что в основе эффекта большинства лекарств лежит физико-химическое или химическое взаимодействие их с рецепторами клеточных мембран. В результате этого во всех клетках, которые имеют рецепторы, "узнающие" данное лекарство, происходят определенные изменения. Их суммирование приводит к изменению функций ткани, органа или системы органов, что и является целью применения лекарства, то есть его лечебным эффектом. Например, снижается артериальное давление за счет расширения сосудов, стихает боль, уменьшается отек и так далее. Но только лечебным эффектом дело не ограничивается. Лекарство, обладающее исключительной избирательностью, - это идеал, "волшебная пуля", точно нацеленная на больное место и не задевающая здоровые ткани. В реальной жизни большинство лекарств - выстрел картечью, которая бьет по площадям. Это связано с несколькими причинами. Во-первых, вводимое лекарство попадает не только в нужное место. В организме оно разносится кровью во все ткани и встречается со многими компонентами клеточных мембран (рецепторами), способными взаимодействовать с ним (как и с любыми другими химическими веществами). И у здоровых клеток есть рецепторы, которые могут связываться с лекарством. Это приводит к изменению их функций, а значит к какому-либо фармакологическому эффекту. Например, мы снизили давление, но появился понос или, наоборот, запор. Этот эффект уже не будет лечебным, потому что данный препарат пациент принимал с другой целью. Во-вторых, часть лекарства, как мы уже знаем из предыдущих глав, под действием защитных систем организма подвергается превращению (биотрансформации) и теряет свою изначальную активность, зато возникающие вещества могут обладать какими-то новыми биологическими свойствами и вызывать различные эффекты.
Такие эффекты, направленные не против болезни, выходящие за рамки цели, ради которой принимается лекарство, называют побочным действием.
У лекарств всегда есть главное действие, на которое рассчитывают, используя препарат в каждом конкретном случае (например, анальгетики применяют для снятия боли, гипотензивные препараты - для снижения артериального давления и так далее) и побочное - нежелательное (как правило). Побочные эффекты могут возникать при приеме любых лекарств. Их частота достигает 10-20%. Считается, что 0,5-5% больных нуждаются в больничном лечении от неблагоприятных реакций на препарат. Конечно, большинство побочных эффектов слабо выражены и исчезают после прекращения приема или снижения дозировки препарата, однако есть и такие, которые могут причинять существенный вред.
Чаще всего побочное действие лекарств связано с их активностью. Не обладая достаточной избирательностью, они влияют на функции многих тканей и органов (в том числе не пораженных болезнью). Побочное действие может быть прямым (например, раздражение слизистой оболочки) или косвенным (например, недостаток витаминов при подавлении естественной микрофлоры человека антибиотиками).
Часто встречающимся осложнением лекарственной терапии являются реакции повышенной чувствительности организма на препарат (аллергические реакции). Лекарство - чужеродное для организма вещество (антиген), поэтому при первом контакте с ним или его комплексом с белком могут образовываться белки крови (антитела), которые защищают организм от "чужака". При последующем введении такое лекарство-антиген взаимодействует с антителами, и развивается аллергическая реакция, которая может проявляться кожной сыпью, зудом, отеком и другими, иногда более опасными, симптомами. Наиболее сильными веществами, вызывающими аллергию (аллергенами), среди лекарств являются пенициллиновые антибиотики, сульфаниламидные средства, местные обезболивающие средства (местные анестетики), профилактические или лечебные средства, получаемые из убитых или ослабленных культур микроорганизмов, их токсинов или антигенов (вакцины), анальгетики.
При введении лекарства через рот (перорально) первым испытывает его воздействие желудочно-кишечный тракт. В таких случаях побочными явлениями могут быть разрушение эмали зубов, стоматит, желудочно-кишечные расстройства - раздражение слизистой оболочки, тошнота, ощущение вздутости живота, потеря аппетита, запор или понос, нарушение пищеварения и так далее. Подобные реакции, как правило, быстро проходят после прекращения приема. Ряд лекарств может стимулировать выделение соляной кислоты, замедлять выработку защитной слизи или процессы естественного обновления слизистой оболочки, что создает предпосылки для образования изъязвлений. Такой эффект называют ульцерогенным (от английского ulcer - язва) и им обладают гормоны коры надпочечников из группы кортикостероидов - (глюкокортикоиды), анальгетики, средства с выраженной противовоспалительной активностью и оказывающие, кроме того, обезболивающее и жаропонижающее действие (нестероидные противовоспалительные средства), резерпин, тетрациклин, кофеин и другие.
Относительно часто от лекарств страдают печень и почки. Почему? Печень является барьером между сосудами кишечника и общей системой кровообращения. При приеме внутрь все лекарства проходят через печень, прежде чем попадают в общий кровоток. Именно она принимает на себя первый удар и именно в ней накапливается и подвергается биотрансформации большинство лекарств. При этом, чем дольше лекарство удерживается в печени, тем выше вероятность нарушения ее функций и структуры. Осложнения на печень нередко возникают при использовании галогенсодержащих препаратов (хлорпромазин, хлоралгидрат, фторотан и другие), препаратов мышьяка, ртути, некоторых антибиотиков (тетрациклин, стрептомицин) и так далее.
Почки являются органом выведения. Через них из организма выводятся многие лекарственные вещества - в неизмененном виде или после ряда превращений. Накопление этих веществ в почках является хорошей основой для проявления токсического действия на этот орган (нефротоксичности). Таким влиянием обладают антибиотики стрептомицин, гентамицин, неомицин и другие представители аминогликозидов, бутадион, сульфаниламидные препараты, сосудосуживающие средства и другие.
Побочное действие лекарств может проявляться в нарушении некоторых функций нервной системы. Нервные клетки особенно чувствительны к химическим веществам, поэтому лекарства, проникающие через барьер, отделяющий центральную нервную систему от крови (его называют гематоэнцефалическим), могут вызывать головную боль, головокружение, заторможенность, нарушать работоспособность. Длительное применение некоторых препаратов опасно более серьезными осложнениями. Так, препараты, оказывающие тормозящее влияние на центральную нервную систему (нейролептики) могут стать причиной развития депрессии и паркинсонизма, а снижающие чувство страха и напряжения (транквилизаторы или анксиолитики) - нарушить походку, возбуждающие средства - вызвать длительную бессонницу и так далее. Упоминавшиеся выше антибиотики аминогликозидного ряда (стрептомицин, гентамицин, неомицин и другие) иногда поражают слух и вестибулярный аппарат.
Появление антибиотиков широкого спектра действия также породило ряд связанных с их применением осложнений. Во-первых, антибиотики вызывают гибель и распад вызвавших заболевание микробов, что увеличивает поступление в кровь токсинов - ядов, вырабатываемых этими микробами. Это резко обостряет все симптомы заболевания и требует проведения дополнительной терапии для нейтрализации токсинов. Во-вторых, антибиотики не разбирают, кто враг, а кто друг и вместе с возбудителями заболевания поражают "дружественные" человеку микроорганизмы, составляющие его естественную микрофлору. В результате изменяется соотношение и состав микроорганизмов, сосуществующих в желудочно-кишечном тракте (дисбактериоз). Защита организма резко ослабевает, и в этих условиях могут начать размножаться ранее "дремавшие" микробы, деятельность которых подавляла естественная микрофлора. Чаще всего встречается кандидоз (его вызывает грибок рода кандида). Он поражает слизистые оболочки и кожу, лишившиеся природной защиты. Чтобы предотвратить это осложнение антибиотики комбинируют с противогрибковыми средствами. На фоне дисбактериоза могут возникнуть и более серьезные дополнительные инфекции, которыми чаще всего поражаются дыхательные пути и особенно органы пищеварения.
Одним из наиболее опасных осложнений от применения лекарств является угнетение кроветворения - анемия (при определенных формах которой происходит снижение числа эритроцитов - красных кровяных тел) или лейкопения (снижение числа лейкоцитов - белых кровяных тел). Так могут действовать некоторые антибиотики (например, хлорамфеникол), нестероидные противовоспалительные средства (индометацин, фенилбутазон и другие), противотуберкулезные препараты и другие. Разрушение клеток крови иногда обусловлено аллергическими реакциями, причиной которых может стать применение, например, метилдофы, анальгина, хинидина и других.
Все вышесказанное относится к лекарствам, принимаемым в дозах, дающих оптимальный эффект (терапевтических дозах). Дозы, превышающие терапевтические, вызывают токсические эффекты. Передозировка - серьезная проблема, особенно в случае таких лекарств, у которых максимально переносимая доза ненамного выше терапевтической. Риск передозировки часто является причиной, по которой врачи отдают предпочтение одному препарату перед другим, если эффективность обоих близка. Например, в качестве успокаивающих или снотворных средств назначают обычно бензодиазепины (медазепам, диазепам), а не барбитураты, хотя барбитураты более эффективны. Объясняется это просто - бензодиазепины безопаснее при случайной или намеренной передозировке. Более высокая безопасность присуща новым антидепрессантам типа флуоксетина или пароксетина, которые постепенно вытесняют не менее эффективные имипрамин или амитриптилин.
Передозировка может быть связана с особенностями воздействия организма на лекарство (фармакокинетики) у конкретного пациента. Например, накопление лекарственного вещества в токсических концентрациях (хотя доза принималась терапевтическая) возможно в результате нарушения его биотрансформации или замедленного выведения. Это случается при заболеваниях печени и почек, особенно в пожилом возрасте. Поэтому таким пациентам врачи уменьшают дозу или частоту приема лекарства.
В заключение еще раз отметим, что побочное действие сопровождает применение практически всех известных лекарств. Но это вовсе не означает, что оно обязательно возникает у каждого пациента. Точное соблюдение предписаний врача или требований инструкции к препарату, прием лекарств в назначенные сроки во многих случаях позволяют избежать неприятных ощущений. Однако, если они все-таки возникают и беспокоят вас, необходимо сразу обратиться к врачу за консультацией. Врач может уменьшить дозу, изменить частоту приема лекарства или заменить его другим. Все это сведет к минимуму нежелательные эффекты. Окончательное решение всегда должно оставаться за врачом.
Побочное действие (или побочный эффект) — это любое выявление нежелательного (иногда опасного для здоровья пациента), возникающая в пределах терапевтических доз препарата (рекомендованных для лечения, диагностики, профилактики заболеваний) или модификации физиологических функций. Побочное действие является антиподом главной действия препарата, ради которой он используется.
Побочное действие лекарств становится все более актуальной медицинской и социальной проблемой. По данным различных авторов, побочные реакции лекарств наблюдаются у 10-30% населения, в 3% случаев является основанием обращения к врачам, в 5% — причиной госпитализации, в 3% — поводом для проведения интенсивной терапии, у 12% приводят к существенному увеличению срока пребывания больных в стационаре, а у 1% пациентов вообще могут быть причиной летальных исходов. В Украине эта проблема также становится все более актуальной. Так, частота только аллергических реакций колеблется в пределах 1-2%. К летальному исходу приводит 1 из 10000 аллергических реакций, ежегодно может вызвать 1000-2000 смертей только от анафилактического шока. Среди лиц, требуют частого и длительного лечения (например, больные туберкулезом), аллергические реакции диагностируется уже в 15% случаев. Клинические проявления аллергических реакций мешают или препятствуют профессиональной деятельности медицинских работников, в том числе 17% санитарок, 30-45% среднего медицинского персонала и 6-30% врачей различных специальностей. Побочные эффекты лекарственных препаратов, по данным исследований, могут стать причиной смерти в 0,01% хирургических и в 0,1% терапевтических стационарных больных. По данным ВОЗ (2004), летальность при фармакотерапии занимает 5-е место в мире после сердечно-сосудистых, онкологических, легочных заболеваний, травм и составляет 0,1%, тогда как при проведении хирургических вмешательств она в 10 раз меньше (0,01 %).
Побочное действие препаратов может возникать по многим причинам. Возникновению побочных эффектов могут способствовать ризноманитнии факторы риска со стороны лекарств, организма человека, окружающей среды и общества.
Классификация
Все случаи побочного действия лекарственных препаратов можно разделить по патогенезу возникновения, системными проявлениями, тяжестью течения и другим признакам. Побочное действие лекарств можно разделить на три типа по воздействию на течение заболевания. Согласно этой классификации выделяется желаемый побочный эффект, способствует быстрому выздоровлению больного и улучшает качество фармакотерапии; нежелательный побочный эффект, что ухудшает состояние здоровья больного и способствует возникновению осложнений заболевания; и индифферентный побочный эффект, не оказывает влияния на организм больного.
По последствиям действия побочные эффекты лекарств делятся на серьезные побочные эффекты (которые привели к смерти или угрожающих жизни состояний, инвалидизации больного, госпитализации пациента или продление сроков госпитализации, развития злокачественных опухолей, развития врожденных пороков у новорожденных детей) и несерьезные побочные эффекты (не привели к вышеперечисленным последствий побочных эффектов).
Побочное действие лекарств можно разделить по пути воздействия на органы и системы организма на первичную побочное действие и вторичную побочное действие. Первичная побочное действие является прямым следствием воздействия препарата на определенную мишень (например, тошнота, боль в эпигастрии и другие проявления диспепсии при раздражении слизистой оболочки желудка). Вторичная побочное действие возникает косвенным путем (например, гиповитаминоз при антибиотикотерапии возникает вследствие угнетения кишечной микрофлоры, синтезирующей витамины, или дисбиоз кишечника и кандидомикоз при длительной антибиотикотерапии).
По системному принципу побочное действие лекарств классифицируется следующим образом:
- Полиорганные нарушения.
- Эндокринные нарушения.
- Нарушение обмена веществ.
- Поражение кожи.
- Гематологические нарушения.
- Со стороны сердечно-сосудистой системы.
- Со стороны дыхательной системы.
- Со стороны пищеварительной системы.
- Поражение почек и мочевыделительной системы.
- Со стороны нервной системы.
- Со стороны органа зрения.
- Со стороны опорно-двигательного аппарата.
- Психические нарушения.
По частоте побочные действия делятся на очень частые (возникают в более чем у 10% пациентов. Применяющих лекарственное средство), часто (от 1 до 10% случаев), редкие (0,1-1% случаев), жидкие (0, 01-0,1% случаев) и редкие (менее 0,01% случаев).
Согласно классификации известного украинского фармаколога Ивана Сергеевича Чекмана, побочные реакции лекарственных средств делятся на 5 групп:
- Аллергические реакции.
- Фармакотоксического осложнения.
- Нарушение иммунобиологических свойств организма.
- Фармакогенетические осложнения.
- Синдром отмены.
По современной классификации ВОЗ побочное действие препаратов делится на реакции типа А, В, С и D.
| Тип побочного действия | Побочное действие, отвечает критериям определения |
|---|---|
| Побочные реакции, зависящие от дозы — тип А, считающихся частыми предсказуемыми реакциями, связанными с фармакологической активностью препарата и могут встречаться у любого индивидуума | 1. Избыточное терапевтический эффект или его усиления 2. Второстепенные фармакологические побочные эффекты 3. Токсичные побочные эффекты или токсичность, связанная с лекарственными взаимодействиями 4. Вторичные побочные эффекты |
| Побочные реакции, не зависящие от дозы и являются частыми непредсказуемыми реакциями, и которые встречаются только у чувствительных людей — тип В | 1. Иммуноаллергическая реакции или иммуноаллергическая гиперчувствительность 2. Псевдоаллергические реакции или неиммунологической гиперчувствительность 3. Лекарственная непереносимость 4. Идиосинкразия |
| Побочные реакции, обусловленные длительной фармакотерапии — тип С | 1. Синдром отмены или рикошета 2. Лекарственная зависимость или абстинентный синдром 3. Толерантность к препарату 4. Эффекты подавления выработки гормонов 5. Кумулятивные эффекты |
| Отсроченные побочные реакции — тип D | 1. Мутагенность 2. Тератогенность 3. Канцерогенность |
Среди побочных эффектов лекарств выделяют также так называемые парамедикаментозни побочные эффекты. Эти побочные эффекты не связаны с действием самого лекарственного средства, а чаще всего обусловлены свойствами наполнителей, присутствующих в различных формах лекарственных препаратов, а также психогенными факторами, которые возникают после ознакомления с инструкцией лекарственного препарата. Часто парамедикаментозни побочные эффекты возникают после замены препарата известной фирмы на идентичный по химическому составу средство, выпускаемое в другой стране. Причины проявления побочного действия в подобных случаях могут быть связаны с разницей биодоступности и других фармакокинетических параметров, или качеством субстанции и вспомогательных веществ.
Причины и механизм развития
Возникновению и развитию побочных эффектов у пациентов могут способствовать большое количество разнообразных факторов. связанных как с особенностями самого лекарственного препарата, так и особенностями организма больного.
Согласно исследованиям Грэхема-Смита и Аронсона, для развития побочных эффектов типа А можно выделить следующие три причины, связанные с фармакологическими свойствами препарата — фармацевтической изменчивость препарата (вариабельность), фармакокинетическое изменчивость препарата (вариабельность) и фармакодинамическом изменчивость препарата (вариабельность) .
Важным фактором развития побочного действия препарата может быть путь и скорость введения лекарственного средства в организм. Чаще всего побочные эффекты лекарств возникают при внутривенном введении препарата, когда биодоступность лекарственных средств составляет 100%, и в большинстве случаев быстро достигаются высокие концентрации препарата в крови пациента. Примером такого побочного эффекта может служить так называемый синдром «красного человека» — покраснение лица и верхней половины тела со снижением артериального давления, тахикардией, болью за грудиной; возникающая при быстром введении гликопептидних антибиотиков (чаще ванкомицина) и причиной которого является массивное выделение гистамина при быстрой инфузии данных препаратов.
Увеличение риска побочных эффектов может быть связано с возрастными особенностями пациентов, наличием в них сопутствующих заболеваний, приемом других лекарственных препаратов и наличие у пациентов вредных привычек. Исследованиями установлено, что риск побочных эффектов является выше у пациентов следующих групп:
- Дети.
- Пациенты пожилого возраста.
- Беременны.
- Больные с почечной и печеночной недостаточностью.
- Пациенты, которые лечатся 3-4 и более лекарственными препаратами.
- Лица, злоупотребляющие алкоголем, курением и наркотиками.
- Больные, у которых ранее наблюдались нежелательные побочные реакции.
Для оценки риска вероятности возникновения побочных эффектов имеет значение также принадлежность лекарственного препарата к соответствующему классу лекарственных средств. Чаще побочные эффекты наблюдаются при применении антибиотиков, местных обезболивающих средств, вакцин и сывороток, кровезаменителей, анальгетиков, витаминов. Согласно анализу сообщений о частоте побочных эффектов в Украине, чаще всего вызывают побочные эффекты типа В такие группы препаратов: антибиотики (39,2%), противовоспалительные средства (6,0%), витамины (5,8%), анальгетики (4 , 8%), средства от простуды и кашля (3,1%) Согласно анализу обращений пациентов, обратившихся за амбулаторной помощью в Институт иммунологии России, распределение побочных эффектов по группам лекарственных препаратов был следующий: местные анестетики — 43,2%, антибиотики — 18,8%, нестероидные противовоспалительные средства — 9,7%, другие лекарственные средства — 28,4%. Но во многих случаях статистика отражает не столько частоту побочных эффектов препарата, сколько частоту их применения, то есть большое количество зарегистрированных побочных явлений связана с большой частотой применения лекарственных средств, а не с их токсичностью или другим неблагоприятным воздействием на организм человека.
Риск вероятности побочных эффектов возрастает при неудачном сочетании лекарств в случае их несовместимости. В организме она реализуется благодаря фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействия. Например, сочетание бета-блокаторов с блокаторами кальциевых каналов верапамилом вызывает значительное снижение частоты сердечных сокращений, нарушение работы проводящей системы сердца и снижение сократительной сердца, особенно при парентеральном применении этих препаратов. При применении бета-блокаторов с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (нифедипин, амлодипин и др.) Риск таких побочных эффектов практически отсутствует. Силденафил чаще вызывает побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы при совместном применении с нитратами, так как оба повышают уровень оксида азота в организме, поэтому их совместное применение значительно увеличивает вероятность потенцирование эффектов повышенного содержания NO. Совместное применение противогрибковых препаратов из группы азолов (кетоконазол, итраконазол и др.) И противоаллергических препаратов из группы блокаторов Н1-гистаминорецепторов ИИ поколения (астемизол, лоратадин) значительно повышает риск нарушений сердечного ритма в связи с удлинением интервала QT на ЭКГ.
Риск вероятности побочных эффектов возрастает также при употреблении в пищу некоторых продуктов, влияющих на фармакокинетику или фармакодинамику некоторых лекарственных препаратов. Так, например; грейпфрутовый сок снижает метаболизм нифедипина, астемизола и циклоспорина, что может приводить к нарушениям в работе сердечно-сосудистой системы. Еды и напитков, богатые тирамин (сыр, копченое мясо или рыба, бананы, пиво и др.), Способствуют значительному повышению концентрации моноаминов в головном мозге при одновременном применении антидепрессантов группы ингибиторов моноаминоксидазы, что приводит к возникновению так называемого « сырного синдрома », который проявляется гипертоническим кризом, судорогами.
Побочное действие лекарств в органах и системах
Аллергические реакции и поражения кожи
Аллергические реакции и поражения кожи относятся к наиболее распространенных побочных эффектов лекарственных препаратов. При анализе сообщений о побочных эффектах в Украине кожные реакции наблюдались в 34,1% случаев сообщений о побочных реакциях, анафилактические реакции наблюдались в 3% случаев, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла 0,2% случаев, отек Квинке в 2,3 % случаев. Среди поражений кожи чаще всего наблюдаются высыпания на коже различного характера (эритематозное, везикульозни, пустулезных, буллезная, узловая эритема, пурпура). Частым побочным эффектом является также кожный зуд. При применении некоторых лекарственных препаратов (часто фторхинолонов) возможно также возникновение фотодерматоза. Среди других побочных явлений часто могут возникнуть крапивница, алопеция, дизгидроз, липодистрофия (при применении ингибиторов протеазы), изменение пигментации кожи. Среди групп препаратов, чаще всего вызывают изменения со стороны кожных покровов и аллергические реакции, при анализе данных по Украине выделялись антибиотики, противовоспалительные средства, витамины, анальгетики, средства от простуды и кашля, кардиологические препараты, ингибиторы АПФ
Со стороны пищеварительной системы
Побочные эффекты со стороны органов пищеварительной системы также относятся к одним из самых распространенных побочных эффектов. Наиболее частыми побочными эффектами со стороны пищеварительной системы являются контактные поражения слизистых органов пищеварительной системы, а также последствия токсического действия препаратов после их биотрансформации в печени и слизистой оболочке кишечника. Частыми побочными эффектами со стороны органов пищеварительной системы является нарушение моторики желудочно-кишечного тракта (иногда с диспепсией), боль в животе, диарея или запор. Часто, особенно при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов и глюкокортикоидных гормонов, за счет снижения защиты слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта простагландинами возникают гастропатии, эрозии и изъязвления слизистой оболочки желудка и кишечника, в тяжелых случаях наблюдаются желудочно-кишечные кровотечения. Частыми побочными эффектами являются также поражения печени. При анализе сообщений о побочных эффектах в Украине одно из главных мест (после кожных и анафилактических реакций, синдромов Стивенса-Джонсона и Лайелла и отека Квинке) занял гепатит, наблюдался в 0,1% случаев зарегистрированных побочных реакций. Побочные явления в виде гепатита часто наблюдаются при применении аллопуринолу, препаратов группы тетрациклина, рифампицина, хинидина, изониазида, нестероидных противовоспалительных препаратов. Холестаз часто наблюдается при применении каптоприла, амфотерицина В, цитостатиков, симвастатина. При применении амиодарона, ингибиторов АПФ, никотиновой кислоты, цефалоспоринов, фузидовои кислоты, противосудорожных средств наблюдается повышение уровня активности трансаминаз. Среди других побочных эффектов часто наблюдаются тошнота, рвота, боль в животе. При применении антибиотиков частыми побочными эффектами являются дисбиоз кишечника, кандидоз ротовой полости. Нечастыми побочными эффектами, наблюдаемыми при применении дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов (нифедипин, амлодипин), является гиперплазия десен и кишечная непроходимость.
Со стороны дыхательной системы
Побочные реакции со стороны дыхательной системы не очень частыми побочными эффектами. Среди побочных явлений, которые наблюдаются со стороны дыхательной системы, чаще всего регистрируются бронхоспазм, альвеолит, респираторный дистресс-синдром, легочная эозинофилия, кашель. Кашель является частым побочным эффектом ингибиторов АПФ, и частота его возникновения при применении ингибиторов АПФ колеблется от 1 до 48%. Значительно реже кашель может наблюдаться при применении ингибиторов рецепторов ангиотензина-II (лозартана, валсартана). Чаще при применении сартанов наблюдаются явления ринита, фарингита, а также учащение инфекций верхних дыхательных шлхив. При применении амиодарона его метаболиты связывают липиды лизосом альвеолярных макрофагов, вызывает нарушение метаболизма фосфолипидов, которые откладываются в альвеолах, и вызывают развитие так называемой «амиодароновои легкие». При применении нитрофуранов, цитостатиков, англиоблокаторив может развиваться токсический альвеолит, а при применении инсулина или химотрипсина — аллергический альвеолит. Применение бета-блокаторов у больных с сопутствующими бронхообструктивных заболеваниями может вызвать бронхоспазм и приступы удушья. Кроме того, при применении антибиотиков, сульфаниламидов, нитрофуранов может наблюдаться появление эозинофильных инфильтратов в легких. При применении винбластина может наблюдаться острая дыхательная недостаточность, а при применении гефитиниба — массивная интерстициальная пневмония с возможным летальным исходом.
Со стороны нервной системы
Побочные реакции со стороны нервной системы чаще наблюдаются при применении нейротропных препаратов или препаратов, тропных к синапсов. К группам препаратов, при застосуваннни которых наблюдаются побочные эффекты со стороны нервной системы, относятся транквилизаторы, нейролептики, снотворные средства, противопаркинсонические, бета-блокаторы. Факторами риска развития побочных эффектов со стороны нервной системы могут служить преклонный возраст, прием высоких доз препаратов, одномоментный прием нескольких нейротоксических препаратов и наличие сопутствующей патологии со стороны центральной нервной системы. Среди побочных эффектов чаще наблюдаются головная боль, головокружение, наблюдаются также нарушения координации движений, нарушение сна, депрессия, экстрапирамидные расстройства. При применении фторхинолонов часто, кроме головной боли и головокружение, наблюдается нарушение зрения, нарушение сна, парестезии, тремор, судороги, существует риск повышения внутричерепного давления. Риск побочных эффектов фторхинолонов усиливается у больных пожилого возраста. При применении аминогликозидов могут наблюдаться явления ототоксичности и вестибулотоксичности, проявляющихся в виде шума в ушах, понижение слуха, головокружение. Фактором риска развития данных побочных эффектов является пожилой и детский возраст, а также прием других ото или вестибулотоксичних препаратов. Тяжелым побочным эффектом при применении аминогликозидов также нервно-мышечная блокада, что может приводить к полному параличу дыхания. Факторами повышенного риска данного побочного эффекта является сопутствующая миастения или паркинсонизм, одновременное применение миорелаксантов или нарушение функции почек. Длительное применение цитостатиков, антикоагулянтов и тромболитиков может осложняться возникновением геморрагического инсульта. Применение глюкокортикоидных гормонов может приводить к развитию острого психоза. При применении антиретровирусного препарата эфавиренза часто наблюдаются нарушения сна (чаще бессонница), нарушение концентрации внимания, парестезии, нейропатии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы чаще наблюдаются при применении препаратов, применяемых для лечения кардиологических заболеваний и чаще наблюдаются на фоне сердечно-сосудистой патологии. Так, большинство антиаритмических препаратов, β-блокаторы, верапамил, сердечные гликозиды вызывают развитие брадикардии дигидропиридиновая блокаторы кальциевых каналов вызывают развитие тахикардии. Значительная часть препаратов может удлинять интервал QT, что может приводить к развитию тяжелого нарушения ритма — желудочковой тахикардии по типу «пируэт». К таким препаратам, в частности, относятся сальметерол, эритромицин, кларитромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, фоскарнет, хинин, галофантрин, пентамидин, кетоконазол, флуконазол, антидепрессанты, терфенадин, астемизол, галоперидол, исрадипин и ряд других препаратов. При применении сульфаниламидных препаратов, резерпина, производных дикумарина может наблюдаться развитие реактивного перикардита или миокардита. При применении пенициллина и метилдопы изредка наблюдается развитие аллергического миокардита. Кроме этого, применение дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов может увеличивать риск развития инфаркта миокарда или усиливать явления уже существующей стенокардии.
Со стороны мочевыделительной системы
Побочные реакции со стороны мочевыделительной системы могут развиваться в результате нарушений гемодинамики (действие нестероидных противовоспалительных средств) и прямого токсического действия лекарственных средств и их метаболитов по типу реакций замедленного гиперчувствительности. Факторами риска развития нефротоксических побочных эффектов лекарственных препаратов являются пожилой возраст больных, наличие сопутствующих хронических заболеваний почек, сердечная недостаточность, атеросклероз, заболевания печени, сахарный диабет, гиповолемия и прием нефротоксических препаратов. Одним из побочных эффектов со стороны мочевыделительной системы может быть образование конкрементов в почках, что связано с образованием метаболитов лекарственных средств, плохо растворяются в воде (сульфаниламидные препараты), с образованием метаболитов лекарственных средств, повышающих концентрацию метаболитов, выпадающие в осадок (триамтерен, 6-меркаптопурин, метоксифлуран) или препараты, повышающие содержание кальция в моче (фуросемид, этакриновая кислота, тиазидные диуретики, витамин D). Нерациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов может приводить к развитию так называемой анальгетической нефропатии. Механизм развития этого повреждения почек заключается в снижении синтеза простагландинов, имеющих вазодилятуючий эффект, в тканях почек, что приводит к спазму артериол, питающих клубочков почек и снижение кровотока в клубочках и уменьшения выработки мочи. В таких условиях может развиваться острое повреждение паренхимы почек с соответствующими диагностическими критериями. При применении аминогликозидных антибиотиков может наблюдаться развитие медленно текущая почечной недостаточности или острого тубулярного некроза. Риск побочных действий аминогликозидов возрастает при применении препаратов группы в высоких дозах, наличием эндотоксемии, инфекционных заболеваний, шока, дегидратации и нарушений электролитного баланса. Побочное действие Со стороны мочевыделительной системы при применении аминогликозидов может возникать через неделю и большие сроки после начала лечения указанными препаратами, и воздерживаться после отмены лекарственных средств в течение 9 дней. Часто нефротоксическое побочное действие наблюдается при применении рентгеноконтрастных средств. Чаще рентгенконтрастный-индуцированная нефропатия наблюдается у больных с факторами риска нефротоксических побочных эффектов, особенно при неадекватной гидратации.
Гематологические побочные реации
Побочные эффекты, сопровождающиеся изменениями в периферической крови, кроветворных органах и системе свертывания крови, является относительно распространенными побочными эффектами. При анализе сообщений о побочных эффектах лекарств в Украине в 0,1% случаев зарегистрированных побочных реакций наблюдалась тромбоцитопения, в 0,04% случаев — нейтропения, в 0,01% случаев — эозинофилия. Наиболее серьезными побочными гематологическими эффектами считаются агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения и лейкопения. Выделяют два механизма розвидку медикаментозного агранулоцитоза. При иммуноаллергическая типа развития агранулоцитоза лекарственное средство или его метаболиты выступают в роли антигена, к которому вырабатываются антитела, и в результате иммунологической реакции «антиген-антитело» подавляется функция клеток костного мозга. При токсическом агранулоцитозе лекарственное средство оказывает свое негативное влияние непосредственно на клетки костно мозга. Риск развития агранулоцитоза повышается с возрастом больных. У пациентов молодого и среднего возраста (20-59 лет) риск развития агранулоцитоза составляет 1,1 случаев на 1000000 населения в год, у пациентов старше 60 лет данный риск повышается до 9,5 случаев на 1000000 населения. Чаще всего агранулоцитоз наблюдается при применении антитиреоидных препаратов, анальгина, нестероидных пртизапальних препаратов, тиклопидина, антисекреторных препаратов, противоопухолевых препаратов, метотрексата, каптоприла, цефотаксима. При применении хлорамфеникола типичной побочным действием со стороны системы кроветворения является апластическая анемия, встречается редко (1 случай на 25-40 тысяч больных), и преимущественно имеет неблагоприятное течение. Гемолитическая анемия чаще наблюдается у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Эта побочная реакция может возникать при применении противомалярийных препаратов, фторхинолонов, налидиксовой кислоты, сульфаниламидных препаратов, парацетамола. Побочный эффект в виде тромбоцитопении может развиваться либо вследствие аллергической реации на лекарственное засфб, или вследствие угнетения тромбоцитарного ростка в костном мозге. Тромбоцитопения чаще спостеригаетьься при применении противоопухолевых препаратов, триметоприма, хлорамфеникола, препаратов золота, фуросемида, этакриновой кислоты, гепарина, хинидина, ацикловира, рифампицина.
Регистрация побочного действия лекарственных препаратов
В Украине с 1996 года изучением побочного действия лекарств занимается отдел фармакологического надзора Государственного фармакологического центра Министерства здравоохранения Украины (до 1999 года — Фармакологический комитет Министерства здравоохранения). Согласно приказу Минздрава от 27.12.2006 по номеру 898 Министерство здравоохранения Украины положило обязанность осуществления надзора за безопасностью лекарств на ГП «Государственный экспертный центр МЗ Украины», что региональные отделения, действующие во всех областях Украины и городах Киеве и Севастополе. Регистрация побочных эффектов проводится методом спонтанных сообщений на добровольной основе от врачей, средних медицинских работников всех специальностей (медицинские сестры, фельдшеры, акушеры) и фармацевтических работников; к составлению сообщений могут привлекаться пациенты, их представители и организации, защищающие права пациентов. По результатам рассмотрения сообщений о побочном действии препаратов МЗ Украины может принять решение об изменениях в обращении препарата, а также о запрете или существенное ограничение применения отдельных лекарственных средств или иммунобиологических препаратов. Метод спонтанных сообщений особенно эффективен в выявлении побочных эффектов, обусловленной фармакологическими свойствами (в том числе механизмом действия) препаратов и иммунно-аллергическими механизмами; но отсроченные побочные эффекты, такие как гепатит, ретинит, репродуктивные дефекты, мутагенные, тератогенные, канцерогенные эффекты, возникающие иногда через месяцы или годы после лечения, не всегда могут быть зарегистрированы таким путем. Подобным образом регистрация побочных эффектов лекарств проводится в других странах, в частности в США, Канаде, Австралии, Новой Зеландии, Великобритании.
Частота побочных эффектов
Частота побочных эффектов лекарств достаточно высокой, по оценкам разных авторов побочные реакции лекарств наблюдаются у 10-30% населения. Но, по оценкам тех же авторов, частота очень тяжелых побочных эффектов является достаточно низкой. Так, в частности частота аллергических реакций составляет примерно 1-2% населения, тогда как к летальному исходу приводит лишь 0,01% аллергических реакций. Так, частота кашля у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, составляет от 1 до 48%, а частота ангионевротического отека у таких пациентов составляет менее 0,1% (в том числе с летальным исходом — менее 0,01%) При применении препаратов из группы статинов риск рабдомиолиза составляет лишь 4 случая на 1000000 больных в мире (для сравнения — в Украине за период применения препаратов этой группы не было использовано даже 1 миллиона упаковок этих препаратов) Такую вероятность очень тяжелых и смертельных побочных реакций можно сравнить с вероятностью попасть в авиационной катастрофе (по разным оценкам, составляет от 1: 500000 до 1: 5000000), и ниже вероятности погибнуть в автокатастрофе (такая вероятность выше вероятности попасть в авиакатастрофу в 62 раза, то есть может составлять около 12,5 случаев на 1000000) (по другим оценкам, риск погибнуть в автомобильной крушения составляет 1: 125) Необходимо также добавить, что риск побочных реаций значительно выше у пациентов групп риска (детей; беременных пожилых людей; больных с печеночной или почечной недостаточностью; больных, принимающих одновременно большое количество медикаментов и больных, у которых ранее наблюдались побочные эффекты). Учет всех факторов риска и тщательный подбор медикаментов могут значительно снизить риск побочного действия лекарств и повысить эффективность и безопасность лечения.
Помните анекдот? «Скажите, доктор, а таблетки, которые вы мне прописали, имеют побочные эффекты?» — «Конечно! От них заметно худеет кошелёк».
Если бы все проблемы с лекарствами сводились к их цене, это было бы ещё полбеды! Однако, по некоторым данным, от 17 до 23% лекарственных средств потенциально опасны для здоровья из-за нежелательных побочных реакций, которые они вызывают.
И лечат, и калечат
Не так давно специалисты Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины провели анализ историй болезней 1531 пациента, которые амбулаторно проходили лечение в этом центре, и в ходе исследования выявили, что у 15% из них (то есть у 223 человек) наблюдались нежелательные побочные реакции, связанные с приёмом медикаментов. К счастью, среди них не оказалось фатальных случаев. А ведь, согласно статистике, нежелательные побочные эффекты занимают 4—6‑е место среди ведущих причин смертности.
Нежелательные реакции на медикаменты — проблема международная. По данным Европейского агентства лекарственных средств (European Medicines Agency), в странах Евросоюза от побочных эффектов лекарств ежегодно умирают 197 тысяч человек. И в США история похожая: каждый год нежелательные реакции от приёма медикаментов уносят жизни 160 тысяч пациентов. Это больше, чем погибает в автокатастрофах.
Кто-то возразит: «А как же обойтись без побочных?» И в качестве аргумента вспомнит слова известного советского клинического фармаколога академика Борис Вотчала: «Если препарат лишён побочных эффектов, следует задуматься, есть ли у него какие-либо эффекты вообще». Согласитесь, звучит довольно неожиданно и даже провокационно. Но дело в том, что лекарство, которое мы принимаем, взаимодействует не только с теми рецепторами, на которые направлено его действие, но и разносится с током крови по всему организму, выбирая другие мишени. Кроме того, в организме препарат подвергается трансформации, меняя свои биохимические свойства, что может привести к самым непредвиденным эффектам.
Список длинный, но неполный
В зависимости от времени проявления различают три типа побочных реакций:
— острые, возникающие в течение часа после приёма лекарства;
— подострые, которые развиваются спустя час и до суток после приёма медикаментов;
— латентные, которые проявляются более чем через сутки.
Во вкладыше-инструкции к любому лекарству мы найдём перечень побочных действий и противопоказаний, и чем серьёзнее препарат, тем этот список окажется длиннее. Однако уверенности в том, что все они там будут перечислены, нет никакой. Конечно же, перед регистрацией каждый препарат проходит жёсткую проверку. Но некоторые побочные реакции — а уж тем более фатальные — встречаются настолько редко, что выявить все их побочные действия в доклинической и клинической фазе исследований, то есть до поступления в продажу лекарственного средства, не всегда возможно. Поэтому для отслеживания случаев нежелательных лекарственных реакций очень важны постмаркетинговые исследования.
Часто бывает, что список нежелательных реакций приходится пополнять и через три, и через пять лет после того, как препарат вышел на рынок. А иногда побочные эффекты обнаруживаются спустя десятилетия. Так, например, губительное действие на клапаны сердца фенфлурамина, препарата из группы серотонинергических средств, было обнаружено только через 24 года после того, как он был одобрен к применению. И выявили этот нежелательный эффект, лишь когда стали чаще использовать этот препарат для лечения ожирения в качестве средства, подавляющего аппетит.
Сообщить куда следует...
В России мониторинг безопасности лекарственных средств возложен на Росздравнадзор, который собирает и обрабатывает всю информацию о побочных эффектах. Однако лишь 4% врачей сообщают в этот орган о не указанных в инструкции к препарату нежелательных реакциях, возникших у их пациентов. Кто-то из врачей считает подобные обращения пустой затеей, кому-то элементарно не хватает времени, чтобы заполнить специальную форму. А кто-то сомневается, правильно ли он назначил препарат, и не посылает сообщение о побочном эффекте из опасения, что его привлекут к ответственности. Как показывает практика, именно спонтанные сообщения с мест позволяют получить наиболее полную информацию для постмаркетинговых исследований препаратов.
Особенно тяжело собираются данные об отсроченных побочных реакциях медикаментов, которых тоже предостаточно. Ведь в случаях, когда прошло немало времени после приёма препарата, мало кому приходит на ум связать возникшие нарушения в работе организма именно с приёмом конкретного лекарства.
Справедливости ради надо отметить, что в последние годы число сообщений о нежелательных реакциях, поступающих в Росздравнадзор, потихоньку растёт. Если в 2014 году это ведомство получило 21 640 спонтанных сообщений о побочных эффектах лекарственных препаратов, то в 2015 году их было уже 23 520. Однако, согласно рекомендациям ВОЗ, нормой считается 600 сообщений на 1 млн жителей, то есть на нашу страну с её населением в 146 млн человек должно приходиться за год порядка 88 тысяч таких спонтанных сообщений о побочных реакциях. То есть у нас в стране собирается лишь четверть от положенного количества спонтанных сообщений. Правда, есть надежда, что с введением автоматизированной информационной системы процесс сбора данных о побочных эффектах всё же пойдёт быстрее.
Проверяют на молодых, принимают пожилые
Так или иначе, но проблема недостаточной изученности нежелательных побочных реакций стала особенно актуальной в наши дни, когда ассортимент лекарственных препаратов достиг небывалых масштабов. По некоторым данным, после выхода лекарства на рынок около 30% его реакций остаются неизученными, что порой приводит к тяжёлым последствиям.
Отчасти это происходит и потому, что предрегистрационные клинические испытания препарата проводятся на людях, имеющих относительно лёгкую форму заболевания. Кроме того, для участия в таких испытаниях набираются относительно молодые пациенты, тогда как основные потребители лекарств значительно старше — из категории 50+, и имеют более тяжёлые формы заболевания. По статистике, у пожилых частота побочных явлений, связанных с приёмом лекарств, наблюдается в 2-3 раза чаще, чем у людей моложе 30 лет. Кроме того, пожилые люди, как правило, принимают сразу несколько лекарственных препаратов, которые нередко вступают между собой в нежелательное взаимодействие.
В зоне риска весь организм
При пероральном приёме лекарств первым удар принимает на себя желудочно-кишечный тракт. Поэтому часто в списке побочных эффектов встречаются тошнота, нарушения пищеварения, желудочно-кишечные расстройства, вздутие живота, раздражение слизистой и даже изъязвления. К образованию язв, например, могут привести нестероидные противовоспалительные средства, ненаркотические обезболивающие, особенно если их принимают длительное время, антибиотики тетрациклинового ряда и некоторых других групп.
Нередко страдает от лекарств печень, в которой происходят главные процессы биотрансформации действующего вещества. Медикаменты могут вызвать различные поражения печени. Например, стеатогепатит, гиперплазию гладкой цитоплазматической сети, отложение пигмента, острые поражения — от дистрофии гепатоцитов до их массивного или локального некроза, холестаз, поражение и тромбоз сосудов печени, опухоли. По невыясненным пока причинам лекарственные поражения печени чаще развиваются у женщин, у пожилых, у людей с фоновыми заболеваниями печени, с ожирением, с почечной недостаточностью, с нарушением трофики, с сопутствующими системными заболеваниями, у злоупотребляющих алкоголем. Для печени особенно опасны синтетические эстрогены, антибиотики тетрациклинового ряда, антагонисты кальция, ацетилсалициловая кислота, парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты.
Почки тоже нередко попадают в зону поражения, ведь через них выводится из организма лекарственное вещество или его метаболиты. Нефротоксическое действие оказывают некоторые антибиотики, сульфаниламиды, бутадион.
Проникая через гематоэнцефалический барьер, лекарства могут привести к нарушению некоторых функций нервной системы — вызвать головокружение, головную боль, заторможенность, а длительное их применение способно вызвать депрессию, бессонницу, поражение вестибулярного аппарата.
Наиболее опасный побочный эффект при приёме лекарств — угнетение кроветворения, которое может выражаться в анемии (снижении уровня эритроцитов в крови) или в лейкопении (снижении уровня лейкоцитов). К примеру, лейкопению может вызвать длительный приём тетрациклина, нестероидных противовоспалительных препаратов, противотуберкулёзных средств.
Аллергические и псевдоаллергические реакции на лекарства тоже не такое уж редкое явление. По данным американских исследователей, их доля занимает от 1 до 5%, однако в больничных условиях, где применяется чаще внутримышечный и внутривенный способы введения лекарств, а сами препараты назначаются в больших дозах, они возникают значительно чаще — в 15-25% случаев.
Наиболее часто наблюдается аллергия на антибиотики (примерно в 26% случаев), сыворотки и вакцины (в 23% случаев), на анальгетики, сульфаниламиды и ацетилсалициловую кислоту — в 10% случаев, реакция на витамины фиксируется в 6%, на гормоны — в 3%, на местные анестетики — в 1% случаев. Остальные 29% аллергических реакций приходятся на сахароснижающие и другие противодиабетические препараты, мочегонные, психотропные, сердечно-сосудистые и прочие препараты.
Типичное проявление лекарственной аллергии — кожные реакции замедленного типа — эритема (покраснение), кожный зуд, крапивница, волдыри, которые возникают спустя несколько дней после начала приёма препарата. Но если у человека и раньше возникала аллергия на какое-либо лекарство, то при повторном его приёме реакция может развиться стремительно. Самые опасные аллергические реакции на лекарства — ангионевротический отёк Квинке и анафилактический шок, приводящие к смерти. Важнейшая из особенностей лекарственных аллергий состоит в том, что они не дозозависимы. То есть реакция может возникнуть даже на минимальное количество препарата.
Осторожность и ещё раз осторожность
К сожалению, врачи далеко не всегда предупреждают своих пациентов о возможных последствиях приёма лекарств. Сами больные тоже склонны игнорировать информацию на вкладышах к препаратам, где в самом конце перечислены противопоказания и побочные действия.
Нужно ли говорить, как важно назначать оптимальные дозы препаратов и постоянно напоминать пациентам о необходимости соблюдать схему приёма в течение всего курса.
При комбинированной фармакотерапии следует учитывать и возможное взаимодействие с другими медикаментами, а также с пищей и алкоголем.
Важно устанавливать интервалы между приёмом взаимно реагирующих веществ, не использовать одновременно лекарства со сходным механизмом действия и избегать полипрагмазии (одновременного приёма большого числа препаратов), которая серьёзно повышает риск нежелательных явлений.
При передозировке даже витамины, которые мы считаем абсолютным благом, готовы нанести вред здоровью. Например, избыток витамина А может вызвать головную боль, боль в мышцах и костях, головокружение, привести к выпадению волос, а превышение суточных доз витамина Е увеличивает риск повышения давления и гипертонического криза. Витамин D, который часто назначают детям для профилактики рахита, может вызвать у них бессонницу, рвоту, запоры, чередующиеся с поносами, и даже судороги, а также нарушение обмена веществ, которое приводит к потере организмом кальция, фосфора, белка. Передозировка витамина К может вызвать нарушение свёртываемости крови, а избыток витамина С — привести к снижению проницаемости капилляров и нарушению работы сердца.
На заметку
Виды нежелательных побочных реакций лекарственных средств
Фармакодинамические — обусловленные фармакологическими свойствами препаратов. Например, такие как ортостатические реакции при назначении гипотензивных средств (головокружение, слабость, обмороки, затуманивание сознания при приёме вертикального положения или долгом нахождении в нём), сухой кашель при приёме ингибиторов АПФ — препаратов, которые часто используются при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.
Токсические — связанные с избирательной токсичностью лекарственных препаратов в отношении жизненно важных органов. Обычно токсические реакции зависят от дозы препарата.
Аллергические (псевдоаллергические) — такие реакции очень трудно предсказать. Чтобы снизить риск их возникновения, важно учитывать исходный аллергологический анамнез человека при назначении препаратов.
Идиосинкразия — генетически предопределённая повышенная реактивность и чувствительность к определённым лекарственным веществам, которая сохраняется и при повторном их принятии.
Тератогенные и эмбриотоксические — реакции, вызывающие морфологические аномалии и пороки развития плода. Самое громкое происшествие, связанное с тератогенной реакцией на лекарство, известно под названием «Талидомидовая трагедия»: в середине XX века произошло массовое рождение младенцев с пороками развития конечностей, вызванное тем, что их матери принимали во время беременности снотворное талидомид. Тератогенные и эмбриотоксические реакции обычно изучаются в экспериментах на животных и практически не исследуются в клинических условиях.
Синдром отмены (рикошета) — выражается в обострении болезни после внезапной отмены лекарственного средства.
Лекарственная зависимость — при отмене препарата у больного развивается тяжёлое психосоматическое состояние, требующее возобновления приёма лекарственного средства. Оно характерно для психотропных препаратов и наркотических обезболивающих.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ТИПЫ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ И ОСЛОЖНЕНИЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ
Существует много классификаций побочных реакций лекарственных средств и осложнений фармакотерапии. Однако ни одна из них не является совершенной. В основу приводимой классификации положен патогенетический принцип.
I. Побочные эффекты, связанные с фармакологическими свойствами лекарственных средств.
II. Токсические осложнения, обусловленные абсолютной или относительной передозировкой лекарственных веществ.
III. Вторичные эффекты, обусловленные нарушением иммунобиологических свойств организма (ослабление иммунных реакций, дисбактериоз, кандидомикоз).
IV. Аллергические (иммунологические) реакции немедленного и замедленного типов.
V.Идиосинкразия – реакции, связанные с различными дефектами ферментов.
VI. Синдром отмены, наблюдающийся после прекращения длительного лечения некоторыми лекарственными препаратами.
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ, СВЯЗАННЫЕ С ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Наиболее часто встречаются побочные реакции, которые неизбежно возникают при применении препарата в терапевтической дозе и обусловлены его фармакологическими свойствами. Например, трициклические антидепрессанты или хлорпромазин не только оказывают действие на ЦНС, но и вызывают сухость во рту и двоение в глазах. В некоторых случаях побочный эффект препарата может быть полезным. Так, изопреналин, который применяют в качестве бронхорасширяющего средства, оказывает стимулирующее действие на сердце и вызывает развитие тахикардии и аритмий. Этот эффект препарата может быть использован для восстановления сердечного ритма при асистолии. При увеличении дозы лекарственных средств риск появления побочных реакций повышается.
При разработке новых лекарственных средств или производных уже известных препаратов предпринимаются попытки увеличить их специфичность. Так, сальбутамол стимулирует преимущественно b2-адренорецепторы легких и оказывает незначительное действие на b1-адренорецепторы сердца. Преднизолон и кортизон обладают одинаковой противовоспалительной активностью, однако первый в меньшей степени задерживает натрий в организме.
Побочное действие лекарственных средств зависит от характера основного заболевания. Так, стероидная артериальная гипертония чаще возникает при системной красной волчанке, протекающей с поражением почек. Проявления побочного действия глюкокортикоидов при диффузных заболеваниях соединительной ткани могут быть сходны с таковыми основного заболевания (например, психозы, остеопороз, миокардиодистрофия, артериальная гипертония), что затрудняет дифференциальную диагностику.
ТОКСИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ
В больших дозах многие препараты вызывают токсические реакции. Так, парентеральное введение больших доз пенициллина (более 200 млн ЕД в сутки), особенно у больных с почечной недостаточностью, может вызвать летаргию, спутанность сознания, эпилептиформные приступы. Это может быть связано с введением большого количества калия, содержащегося в препарате пенициллина, или гипонатриемией.
Введение пенициллинпрокаина может осложняться быстрым развитием головокружения, головной боли, галлюцинации, эпилептоидных приступов вследствие быстрого освобождения токсических концентраций прокаина. Для оценки токсичности лекарственных средств определяют широту терапевтического действия или терапевтический индекс, т.е. разницу между дозами препарата, в которых он оказывает терапевтическое и токсическое действие. Лекарственные средства, имеющие большую широту терапевтического действия, редко вызывают токсические осложнения при использовании их в терапевтических дозах. При низком терапевтическом индексе трудно избежать токсических реакций, как, например, при применении стрептомицина, канамицина, неомицина и т.д. Аминогликозиды при более длительном лечении у 26% больных вызывают нарушение функции почек, обычно быстро обратимое. Оно связано с выраженным накоплением этих препаратов в проксимальных почечных канальцах. Уже вскоре после начала лечения появляется ферментурия за счет выделения ферментов почечных канальцев, особенно дистальной части нефрона. Позже снижается концентрационная функция с появлением протеинурии и цилиндрурии.
Тяжелый острый почечный некроз возникает редко, но небольшое временное повышение уровня креатинина крови вполне возможно. Нефротоксичность аминогликозида зависит от дозы препарата и уменьшается при его однократном применении в сутки.
Нефротоксичность аминогликозидов потенцируется циклоспорином, цисплатином, фуросемидом и опасна тем, что нарушается выведение препарата, что способствует усилению характерной для него ототоксичности.
Ототоксичность аминогликозидов проявляется снижением слуха, может быть связана с дисфункцией вестибулярного аппарата и слухового нерва и в результате их прогрессирующего накопления в лимфе внутреннего уха. Обратная диффузия препарата в кровь слабо выражена. Ототоксичность развивается при длительном высоком содержании препарата в крови, но иногда даже однократное введение тобрамицина вело к ухудшению слуха.
Она является результатом прогрессирующей деструкции вестибулярных и кохлеарных чувствительных клеток. Повторные курсы лечения аминогликозидами ведут к глухоте. Для некоторых лекарств вообще невозможно избежать токсических осложнений. Так, цитостатики не только подавляют рост опухолевых клеток, но и повреждают все быстро делящиеся клетки и угнетают костный мозг.
НАРУШЕНИЕ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ОРГАНИЗМА
Другим видом лекарственных осложнений, возникающих при применении высокоактивных антибиотиков и других противомикробных средств, является изменение нормальной бактериальной флоры организма, приводящее к суперинфекции, дисбактериозу и кандидомикозу. Чаще всего поражаются легкие и кишечник. Кандидоз обычно развивается при лечении тетрациклинами. Длительная терапия антибиотиками хронических легочных заболеваний способствует возникновению стафилококковых инфекций. Глюкокортикоиды и иммунодепрессанты ослабляют иммунитет, в результате чего увеличивается риск развития инфекционных заболеваний. Длительное лечение иммунодепрессантами больных после трансплантации почек может осложниться цитомегаловирусной и грибковой инфекциями, приводящими к летальному исходу.
АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
Помимо дозозависимых осложнений (побочных, токсических), выделяют реакции, не связанные с дозой лекарственных средств. В их основе лежат индивидуальные особенности организма - аллергия или генетически обусловленные нарушения в ферментных системах организма. Особенностью реакций этого типа является то, что их трудно предвидеть.
Аллергическими называются реакции, в основе которых лежит взаимодействие антигена с антителом. Большинство лекарственных препаратов обладают слабыми антигенными свойствами, однако аллергические реакции возникают в ответ на введение очень многих препаратов. Их развитие связывают со следующими тремя механизмами: 1) препарат является химическим гаптеном и связывается с белками с последующим образованием антител; 2) препарат изменяет свойства белков некоторых тканей, вызывая аутоиммунную реакцию; 3) препарат вызывает продукцию антител, которые перекрестно реагируют с белками тканей.
Выделяют различные типы иммунопатологических реакций, обусловленных лекарственными средствами.
Анафилактические реакции – реакции гиперчувствительности немедленного типа, связанные с продукцией IgE-антител, дегрануляцией мастоцитов и выделением таких медиаторов, как гистамин, серотонин, лейкотриены и др. Чаще они вызываются антибиотиками, сульфаниламидами, нестероидными противовоспалительными средствами (пиразолоны и др.) и др. Проявляются анафилактическим шоком, крапивницей, бронхоспазмом, конъюнктивитом, кожными сыпями.
Цитотоксические и цитолитические реакции, связанные с образованием IgG и IgM антител и реакцией комплимента. Они могут вызываться сульфаниламидами, производными пиразолона, фенотиазина, барбитуратами и др. Проявления: гемолитическая анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения. Реакция гиперчувствительности замедленного типа, связанная с образованием IgG-содержащих иммунных комплексов и нарушениями клеточного иммунитета (артрит, лимфаденопатия, нефрит, васкулит).
В основе волчаночноподобного синдрома, обусловленного лекарственными веществами (гидралазин, новокаинамид и др.), лежит образование иммунных комплексов. Препарат или его метаболит взаимодействуют с ядерным материалом с образованием антинуклеарных антител. Особенностью лекарственной волчанки является редкое поражение почек.
ИДИОСИНКРАЗИЯ
Под термином “идиосинкразия” понимают генетически обусловленную патологическую реакцию на определенный лекарственный препарат. Эта реакция характеризуется резко повышенной чувствительностью больного к соответствующему препарату с необычайно сильным и (или) продолжительным эффектом. В основе идиосинкразии – реакции, обусловленные наследственными дефектами ферментных систем. Они встречаются реже, чем аллергические реакции.
Известны многочисленные примеры идиосинкразии. При лечении сульфаниламидами или примахином больных с дефицитом глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6 ФДГ) развивается гемолитическая анемия.
При усиленной барбитуратами индукции синтетазы e-аминолевулиновой кислоты развивается приступ печеночной порфирии.
Злокач-ная гипертермия под влиянием наркотиков относится к этой же категории явлений.
Дефицит метгемоглобинредуктазы при лечении нитратами приводит к метгемоглобинемии. К аналогичному эффекту приводит применение нитратов при наличии патологических гемоглобинов и фенацетина при уменьшении дезалкилирования этого препарата.
Дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибоксил-трансферазы при лечении подагры аллопуринолом проявляется интенсивной почечной экскрецией пуринов, иногда с образованием камней.
У детей раннего возраста при лечении левомицетином (хлорамфениколом) на 2-9-й день может развиться осложнение в виде т.н. синдрома Грэя: метеоризм, диарея, рвота, цианоз и в дальнейшем расстройства кровообращения, приводящие к смерти. Это связано с недостатком в организме глюкуронил-трансферазы и в связи с этим нарушением выделения левомицетина, что и вызывает интоксикацию им. Поэтому применение левомицетина у детей нежелательно.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПОБОЧНОГО ДЕЙСТВИЯ ЛС
Возможны самые разнообразные клинические проявления побочного действия лекарственных веществ. Чаще всего встречаются зуд, лихорадка, тошнота, рвота, головокружение, головная боль, нейропсихические расстройства, включая галлюцинации, сонливость, депрессию и т.д. Нередко возникают кожные сыпи.
Зависимость патологических изменений от приема лекарственного препарата может быть заподозрена, если препарат был назначен незадолго до их появления. Связь становится очевидной, если отмена препарата сопровождается исчезновением побочных реакций, а повторное его назначение приводит к их рецидиву.
В ряде случаев установить лекарственную этиологию патологического процесса нелегко, например, при лекарственном гепатите и нефрите. После отмены препарата симптомы этих заболеваний сохраняются долгое время. Пробы in vitro и кожные пробы не получили широкого распространения для распознавания повышенной чувствительности к лекарственным препаратам.
ПОРАЖЕНИЕ КОЖИ И ЕЕ ПРИДАТКОВ
Поражение кожи может развиваться как при прямом внешнем контакте, так и системном применении лекарств. Возможны различные механизмы воздействия, включая токсические, аллергические реакции, изменения кожной микрофлоры.
Высыпания на коже могут носить разнообразный х-р. Эритематозные сыпи чаще макулезного типа иногда напоминают изменения при краснухе, скарлатине. Возможны сыпи типа крапивницы, пурпуры, узловатой эритемы, везикулезные, буллезные, пустулезные. Больш-во из них аллерг-го происх-ния и возникают на 8-10-й день лечения и в последующем бесследно исчезают.
Высыпания типа акне (пустулы) связаны с функциональными нарушениями потовых желез с последующей инфекцией фолликулов. Узелковые высыпания преимущественно на ногах возникают вследствие васкулита кожи, как и узловая эритема, чаще всего при применении бромидов, йодидов, сульфаниламидов, препаратов золота.
Бляшки и инфильтраты кожи в результате ксантогранулематоза развиваются нередко при применении препаратов – депо.
Высыпания типа плоского лишая могут появиться спустя месяцы после начала лечения фенотиазинами, тиазидами, метилдопой, бета-симпатолитиками, соединениями золота и др. Механизм их неясен.
Везикулезные высыпания при значительном распространении проявляются эритродермией. Буллезные высыпания, если они охватывают большие участки кожи и сопровождаются накоплением жидкости, могут привести к расстройствам гемодинамики с гипотонией (вследствие гиповолемии, а возможно и гипопротеинемии).
Тяжелая форма мультиформной экссудативной эритемы (синдром Стивенса-Джонсона) с распространением на слизистые оболочки приводит к летальному исходу у 1/3 больных. При токсическом буллезном некролизе эпидермиса (синдром Лайла) летальность достигает 50%.
Высыпания типа псориаза обычно возникают в области коленных и локтевых суставов и могут быть связаны с аллергической реакцией на бета-симпатолитики.
Крапивница, как и отек Квинке, относятся к анафилактическим реакциям и возникают в ответ на применение множества лекарств и пищевых добавок. Контактная крапивница возникает при ланолиналкогольных аппликациях.
Гиперпигментация кожи бывает связана с непосредственным отложением в коже, например серебра (аргироз), каротина или увеличенным накоплением меланина (меланоз) под влиянием фенотиазинов, цитостатиков, АКТГ. Коричневое прокрашивание кожи лица меланином наблюдалось при многолетнем приеме гормональных контрацептивов.
Депигментация может быть при витилиго, например после местного применения кортикоидов, и связана с атрофией эпидермиса.
Фотодерматозы с изменениями, близкими загару, на открытых участках кожи наблюдались при лечении фенотиазинами, тетрациклинами, сульфаниламидами, амиодароном. Они могут быть обусловлены фототоксическим и фотоаллергическим эффектами. В первом случае лекарство под влиянием ультрафиолетовых лучей превращается в токсичное соединение, во втором случае трансформируется в гаптен с последующим образованием полного антигена. Фототоксические реакции являются дозозависимыми и при определенной дозировке возникают почти у всех больных через 8-18 ч после начала лечения. Фотоаллергические реакции носят индивидуальный характер, не зависят от дозы. Повторно возникающие фотодерматозы могут в ряде случаев приводить к необратимым изменениям кожи. Амиодарон может вызывать дозозависимую фототоксичность с прокрашиванием кожи в голубой цвет. Фотоаллергический эффект наблюдался при лечении гормональными контрацептивами, барбитуратами, хлорохином, хлортиазидом, хлорпропамидом, сульфаниламидами и др.
Лекарственная пурпура является следствием аллергического васкулита или тромбоцитопении (прямого токсического повреждения тромбоцитов). При васкулитах могут развиваться геморрагические некрозы кожи. Последние возникают иногда при лечении цитостатиками и веществами, влияющими на кровоток в коже – бета-симпатолитиками.
Подкожные липоатрофии могут быть при многократных инъекциях инсулина.
Панникулит характеризуется очаговыми воспалительными изменениями подкожной жировой клетчатки и может наблюдаться при быстрой отмене глюкокортикостероидов.
Себорея с акнеподобными пустулезными высыпаниями наблюдалась под влиянием андрогенов, кортикостероидов, противосудорожных туберкулостатиков. Иногда это явление связано с одновременным поражением печени (лекарственным или алкогольным).
Под непосредственным влиянием цитостатиков через 1-2 недели после начала лечения отмечается уменьшение роста волос или их потеря (алопеция). Это повреждение необратимо.
Обратимое выпадение волос наблюдалось под влиянием андрогенов, тиреостатиков, гиполипидемических средств, ретиноидов.
Гипертрихоз на лице, конечностях возникает под влиянием глюкокортикостероидов, миноксидила, а также пеницилламина. Гирсутизм характеризуется избыточным ростом волос по мужскому типу у женщин и детей под влиянием избытка андрогенов. Обратимые изменения цвета волос могут быть вследствие нарушения образования пигмента при лечении хлорохином.
Изменения ногтей могут быть прежде всего в виде наружной пигментации различного цвета: черного (нитрата серебра), темно-коричневого (дитранол), коричневого (перманганат калия), желтого (клиокинол). Прием некоторых лекарств внутрь также приводит к изменению цвета ногтей на желтый (тетрациклин), красный (фенолфталеин), темно-коричневый (золото).
Нарушения роста ногтей бывают обусловлены прямым токсическим действием цитостатиков или ретиноидов, а иногда основаны на фотоактивировании такими препаратами, как тетрациклин, псорален, беноксапрофен и др.
ПОРАЖЕНИЕ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ И МУСКУЛАТУРЫ
Атрофические изменения соединительной ткани происходят под влиянием глюкокортикостероидов вследствие угнетения активности фибробластов, уменьшения образования соединительнотканных волокон, эластики и основного вещества соединительной ткани. При этом образуются стрии, чаще на туловище, ухудшается заживание ран. Аналогичный эффект на раны оказывают цитостатики и в меньшей степени нестероидные противовоспалительные препараты.
Фиброз в результате пролиферации соединительной ткани может развиваться в различных органах и частях тела, например в забрюшинном пространстве (ретроперитонеальный фиброз), средостении, легких, эндо- и перикарде, с нарушением их функций. Чаще всего фиброз развивается под влиянием метисергида, реже – ганглиоблокаторов, бета-адреноблокаторов.
Лекарственная СКВ вызывается особым типом аллергической реакции с обнаружением в крови антиядерных антител. Клинически выявляют поражение кожи, синовииты, серозиты, васкулиты с функциональными нарушениями со стороны суставов, почек, сердца, легких, нервной системы, мышц. Волчанка может быть спровоцирована гидралазином, изониазидом, новокаинамидом, противосудорожными средствами, хлорпромазином. В отношении указанных средств известна дозозависимость возникновения СКВ, но в отдельных случаях волчанка была спровоцирована Д-пеницилламином, метилтиоурацилом, метилдопой и другими. При отмене указанных препаратов возможно обратное развитие, по крайней мере части проявлений.
Артралгии и артриты являются побочным действием многочисленных препаратов, скорее всего в результате аллергических реакций. Возможен подагрический артрит у предрасположенных лиц, вследствие задержки мочевой кислоты под влиянием салуретиков, этамбутола или усиленного ее образования при лечении цитостатиками с массивным разрушением клеток и их ядер.
Альгодистрофия – это болезненные трофические изменения костей, мышц, суставов, кожи как последствие фиброзирования, в частности тканей капсул суставов, например верхних конечностей в виде болезненного синдрома плечо-рука при лечении изониазидом, фенобарбиталом.
Кости поражаются чаще всего в виде остеопороза и остеомаляции и рахита. Остеомаляция и рахит связаны с нарушением обмена кальция с уменьшением минерализации костей под влиянием противосудорожных (фенитоин, фенобарбитал), которые, вероятно, вызывают распад витамина Д с гипокальциемией, и глюкокортикостероидов, которые тормозят всасывание витамина Д. Изредка при хронической интоксикации алюминием, возможно в результате приема антацидов, развивается гипофосфатемия.
Остеопороз характеризуется уменьшением костной ткани в целом, что выявляется рентгенологически, иногда сопровождается болями и может приводить к спонтанным переломам. Он развивается при длительном применении кортикостероидов, изредка при лечении гепарином.
Асептический некроз костей – редкое осложнение, которое может возникать вследствие локальных нарушений кровотока при артериографии с введением рентгеноконтрастного вещества.
При этом возможны спонтанные переломы, асептические некрозы головок бедренных костей возникают при длительной кортикостероидной терапии.
Остеосклероз с усилением минерализации костей развивается при передозировке фторидов, которые активируют остеобласты. К аналогичному эффекту приводит передозировка витамина Д, особенно у детей, и передозировка антацидов.
Миалгии, иногда в сочетании с мышечными судорогами и полинейропатией и даже ретроперитонеальным фиброзом, возникают при лечении метисергидом. Миалгии могут быть связаны с задержкой жидкости после приема гормональных контрацептивов с потерей калия и магния.
Мышечная слабость может быть связана с миопатией (повреждением мышечных клеток) или миастенией (нарушением передачи возбуждения в нервно-мышечных синапсах), а также нейропатией.
Миастения может быть вызвана не только периферическими миорелаксантами, но также антибиотиками (аминогликозиды, тетрациклины, макролиды, пеницилламином, хлорохином, хинидином, литием, b-адреноблокаторами). Аминогликозиды могут оказывать курареподобное д-вие. Усиление проявлений миастении возможно под влиянием мембраностабилизирующих веществ, тормозящих трансмембранный ток кальция, например местных анестетиков, b-адреноблокаторов.
Миотония с повышением тонуса мускулатуры, сохраняющимся после завершения произвольного движения, наблюдалась при лечении хлорохином, аминокапроновой кислотой.
Нарушение координации мышечных усилий в виде атаксии бывает связано с передозировкой нейролептиков. Тремор как проявление паркинсонизма наблюдали при стимуляции b2-адренергических рецепторов.
Миопатии могут быть связаны с выше перечисленными повреждениями мембран и проведением нервного возбуждения. Помимо этого, возможны различные варианты поражения самих мышечных клеток. Так, рабдомиолиз – редкое поражение (иногда смертельное) характеризуется болезненным набуханием крупных проксимальных мышц с переходом в вялый паралич, развитием фиброза, уплотнения с контрактурой. В острый период возможны гиперкалиемия и нарушения ритма, миоглобинурия с острой почечной недостаточностью, расстройства дыхания. Это поражение может быть вызвано цитостатиками, амфотерицином, карбеноксолоном, длительным применением опиатов и амфетаминов. Ряд других форм характеризуется болезненным поражением скелетной мускулатуры, мышечной слабостью, иногда с судорожными подергиваниями. Среди них выделяют некротизирующую миопатию, которая по своему хар-ру почти неотличима от описанного рабдомиолиза и может рассм-ся как легкая его форма, будучи вызвана теми же лекарствами. Но кроме того, эту миопатию могут спровоцировать клофибрат, винкристин, литий, b-блокаторы, симпатомиметические средства. При биопсии, кроме некрозов, находят явления фагоцитоза и регенерацию мышц. Помимо указанных выше проявлений в особенно тяжелых случаях возможна миоглобинурия, повышение содержания в крови креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы.
Полимиозит (или дерматомиозит) очень сходен с выше описанным поражением, имеет, видимо, аллергическое происхождение, иногда является одним из проявлений лекарственной красной волчанки. Вызывался полимиозит Д-пеницилламином, леводопой, гидралазином, новокаинамидом, фенитоином. Иногда это поражение трудно отличить от идиопатического, требующего длительного применения больших доз кортикостероидов.
Вакуолизирующая, или гипокалиемическая, форма миопатии возникает вследствие интенсивного лечения мочегонными и слабительными. Ведущее проявление – мышечная слабость.
Известны подострые и хронические миопатии, протекающие без боли. Наиболее типична и широко известна кортикостероидная миопатия. Характерное проявление – мышечная слабость, но в легких случаях возможны лишь изменения электромиограммы. Гистологически в тяжелых случаях находят атрофию мышечных волокон.
Хлорохиновая миопатия изредка наблюдается при многомесячном лечении этим препаратом и практически не отличается от стероидной. При отмене препарата проходит очень медленно.
Очаговые миопатии с нерезкой воспалительной реакцией и фиброзом могут возникать после внутримышечных инъекций различных препаратов и иногда характеризуются выраженной болезненностью и повышением уровня креатинфосфокиназы.
Злокачественная гиперпирексия может быть следствием миопатий, вызванных различными наркотиками и миорелаксантами, реже антидепрессивными средствами. Проявления: быстро возникающая мышечная ригидность, тахикардия, гипертония, тахипноэ с повышением температуры до 420. Одновременно находят гипергликемию, метаболический ацидоз, гиперкалиемию, повышение ферментов. Летальность достигает 60-70%. В основе лежит аутосомно-доминантное наследственное поражение с нарушением связывания кальция в саркоплазматическом ретикулуме.
ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ
Изменения со стороны крови относят к числу наиболее распространенных побочных реакций лекарственных веществ. Развитие их описано при применении более тысячи препаратов.
Гемолитическая анемия. Лекарственные вещества могут вызывать образование антител, реагирующих с антигенами эритроцитов. Гемолитическая анемия встречается при использовании пенициллина, цефалоспоринов, инсулина, хлорпропамида и некоторых других препаратов. Возможно развитие гемолиза при дефиците Г-6-ФДГ. При недостаточности этого фермента эритроциты не защищены от действия оксидантов и быстро разрушаются. Иногда гемолиз наблюдается только при одновременном наличии инфекции. При недостаточности Г-6-ФДГ гемолиз вызывают ацетилсалициловая кислота, хлорохин и другие препараты.
Мегалобластная анемия развивается при лечении метотрексатом, фенитоином, сидеробластная - при использовании препаратов, влияющих на синтез гема - изониазида, циклосерина, левомицетина. Апластическую анемию вызывают бутадион и некоторые другие нестероидные противовоспалительные препараты, левомицетин, цитостатики, а также тяжелые металлы, соединения бензола, хлорпропамид, колхицин, стрептомицин, сульфаниламиды, толбутамид. В связи с возможностью тяжелой реакции на амидопирин в ряде стран, например Великобритании, его применение в качестве анальгезирующего средства запрещено. Для лечения апластической анемии, в том числе лекарственного происхождения, применяются анаболический андроген оксиметолон, который назначают внутрь в дозе 2-5 мг/кг.
