Показания кумаринов - антагонистов витамина к. Рекомендации по антитромботической терапии у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза Мы в социальных сетях

Впервые о полезных свойствах этих уникальных соединений заговорили в далеком 1929 году, когда датский физиолог и биохимик Карл Петер Хенрик Дам доказал, что они повышают уровень свертываемости крови и могут предотвращать развитие геморрагий. Позднее было установлено, что вещества, входящие в указанную группу, участвуют в большинстве протекающих в организме биохимических процессов и являются жизненно необходимыми для человека. За открытие витамина K Карл Петер Хенрик Дам был удостоен Нобелевской премии.

Биологическая роль витамина K

Биологическую роль витамина K сложно переоценить. Установлено, что это вещество:

• регулирует уровень сворачиваемости крови, отвечает за образование кровяных сгустков на раневой поверхности;
• предотвращает развитие внутренних кровоизлияний и кровотечений;
• улучшает сократительную способность мышечных тканей;
• способствует усвоению соединений кальция;
• участвует в построении тканей внутренних органов;
• поддерживает в норме концентрацию сахара в крови;
• укрепляет костную ткань, препятствует возникновению и прогрессированию остеопороза и других заболеваний костной системы;
• создает условия для правильного протекания большинства окислительно-восстановительных биохимических реакций;
• участвует в синтезе незаменимых белковых соединений;
• укрепляет стенки сосудов, защищает их от разрушения и придает им эластичность, предупреждает развитие атеросклероза;
• предотвращает возникновение и распространение воспалительных процессов;
• создает условия для правильной, полноценной работы почек;
• форсирует процессы заживления ран, порезов;
• нейтрализует негативное действие токсинов и иных вредных веществ на внутренние органы и ткани, значительно ослабляет неприятную симптоматику пищевых отравлений;
• принимает участие в процессах обеспечения организма энергетическими ресурсами;
• приводит в норму перистальтику ЖКТ;
• обладает легкими болеутоляющими свойствами;
• частично отвечает за здоровье репродуктивной системы;
• улучшает память, активизирует мыслительную деятельность;
• понижает концентрацию веществ, воспринимаемых иммунной системой человека как сигнал к старению организма, позволяет предупредить некоторые возрастные изменения тканей и органов, повышает продолжительность жизни и продлевает молодость.

Физиологическая потребность в витамине K

Организм человека может вырабатывать витамин K самостоятельно: незначительное количество этого вещества синтезирует кишечная микрофлора. Несмотря на это, ключевым источником этого соединения остаются потребляемые продукты питания.

Физиологическая потребность в витамине K, поступающем в организм вместе с пищей, может варьироваться в зависимости от возрастной категории, половой принадлежности, образа жизни и от состояния здоровья в целом. В частности, рекомендуемые нормы потребления указанного вещества составляют (мкг в течение дня):

• младенцы в возрасте до полугода – 2;
• груднички 7–12 месяцев – 3-5;
• дети от 13 месяцев до 3 лет – 25–35;
• дети 3–8 лет – 50–60;
• дети и подростки 9–13 лет – 55–65;
• подростки 14–19 лет – 70–80;
• взрослые – 85–95.

Суточная потребность в витамине K может увеличиваться у беременных женщин, матерей, кормящих детей грудью, и у лиц, страдающих длительно текущими, изнуряющими системными заболеваниями.

В каких продуктах содержится витамин K?

Важнейшими источниками витамина K являются овощи зеленого цвета: все виды капусты, шпинат, зеленый горошек, спаржевая фасоль и многие другие. Однако значительное количество этого вещества присутствует и в других продуктах питания, имеющих как растительное, так и животное происхождение. Представим более подробные данные о пищевых источниках витамина K в табличной форме.

Антагонисты витамина к

Варфарин относится к антагонистам витамина К (АВК), называемым также непрямыми антикоагулянтами. Известны две группы АВК: производные индандиона (к которым относится фенилин) и кумарина. К кумариновым производным относятся зарегистрированные в нашей стране аценокумарол (Синкумар) и варфарин (Варфарин Никомед, Варфарекс Гриндекс, Мареван Орион).

Варфарин представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров: (S)- и (R)- варфарина. Клинический эффект варфарина в большей степени зависит от (S)- варфарина, который в 3-5 раз фармакологически более активен, чем (R)- варфарин. (S)- варфарин метаболизируется посредством изофермента цитохрома Р-450 2С9 (CYP2C9), R-варфарин - посредством CYP3А4, CYP1А1, CYP1А2. Таким образом, ключевым ферментом биотрансформации варфарина можно считать именно CYP2C9. Молекулой- мишенью для АВК является субъединица 1 витамин К-эпоксид редуктазного комплекса (витамин К-эпоксидредуктаза, VKORC1). С помощью витамин К-эпоксидредуктаза происходит превращение витамин К-эпоксида в его активную форму (витамин К-гидрокуинон), которая является кофактором для реакции карбоксилирования, необходимой для синтеза полноценных витамин К- зависимых факторов свертывания.

После приема внутрь производные кумарина абсорбируются в желудке и тощей кишке, при этом изменение кишечной бактериальной флоры, синтезирующей витамин К, как в результате эндогенных причин, так и при приеме лекарств, оказывает антагонистическое действие в отношении антикоагулянтного эффекта кумаринов.

После всасывания производные кумарина прочно и обратимо связываются с плазменным альбумином. Препарат, связанный с альбумином, не попадает в печень, достигает с кровотоком почек и фильтруется клубочками. На превращения витамина К в печени оказывают влияние молекулы свободного кумарина.

Начало действия АВК наступает черезчаса. Антикоагулянтный эффект реализуется за счет ингибировании эпоксидредуктазы витамина К и, возможно, редуктазы витамина К, что приводит к снижения образования витамин К-зависимых факторов свертывания- протромбина (II), VII, IX и X факторов. При терапии АВК факторы свертывания крови, секретируемые гепатоцитами, содержат сниженное количество остатков g-карбоксиглутаминовой аминокислоты (PIVKA - белки, образующиеся при дефиците витамина К). Они обладают сниженной способностью к активации в Са 2+ -зависимых реакциях системы свертывания крови, что приводит к развитию состояния гипокоагуляции.

Антагонисты витамина К уменьшают образование в печени белков противосвертывающей системы - протеинов C и S. При этом снижение уровня естественного антикоагулянта протеина С опережает снижение содержания трёх витамин К зависимых факторов свертывания (II, IX и X факторов). Высокие стартовые дозы варфарина (10 мг и более) приводят к быстрому снижению протеина С, что может послужить причиной тромботических осложнений. Варфарин не является препаратом для создания быстрого антикоагуляционного эффект, с этой целью следует использовать парентеральные антикоагулянты. У больных высокого риска тромбоэмболических осложнений варфарин следует назначать на фоне гепаринотерапии, который в период насыщения варфарином создаст необходимый антикоагуляционный эффект.

Элиминация неизмененного препарата осуществляется через печень, а метаболитов – через почки. Для варфарина характерно наличие энтеропеченочной рециркуляции и период его полужизни составляетчасов. Пик действия у варфарина наступает на 3-6-й день, продолжительность эффектачаса, максимально до 5 дней. Действие АВК сохраняется в течение некоторого времени после отмены препарата.

На сегодняшний день единственно возможным способом контроля терапии АВК является протромбиновый тест, с представлением результатов в виде Международного нормализованного отношения (МНО).

Антагонисты витамина к продукты

Мы с детства знаем, что витамины нам необходимы. Но, оказывается, у них есть антагонисты – вещества, которые подавляют их активность.

«Антивитамины» были открыты еще в 70?е годы прошлого века, можно сказать, случайно: в ходе эксперимента по синтезу витамина В9 (фолиевой кислоты). Тогда, по непонятной для ученых причине, синтезированная фолиевая кислота не только утратила свою витаминную активность, но и приобрела прямо противоположные свойства.

Дальнейшие исследования показали, что действительно существуют вещества, которые, попадая в организм, вступают в реакции обмена вместо витаминов и изменяют течение этих реакций. В итоге, сколько бы витаминов человек ни принимал, эффекта не будет, его сведут на нет те самые антивитамины.

Обманный маневр

У витаминов и антивитаминов схожая химическая структура. В организме витамины превращаются в коферменты и вступают во взаимодействие со специфическими белками, таким образом регулируя различные биохимические процессы.

Антивитамины также превращаются в коферменты, только ложные. Они подменяют собой истинные коферменты витаминов, но не могут играть их роль. Специфические белки не замечают подмены и пытаются осуществлять привычные функции. Но это уже невозможно, процессы обмена веществ нарушаются, поскольку не могут происходить без их катализатора – витаминов. Более того, ложный кофермент начинает сам участвовать в процессах, играя свою собственную биохимическую роль.

Таким образом действие витаминов может полностью или частично блокироваться, их биологическая активность снижается или вовсе сводится на нет.

«Сладкие парочки»

Самый яркий пример подобного «витаминного конфликта» – это витамин С (аскорбиновая кислота) и его антагонисты аскорбатоксидаза и хлорофилл. Оба этих вещества способствуют окислению витамина С. Как это проявляется в быту? Если разрезать яблоко на дольки, то через некоторое время оно потемнеет – то есть окислится. И при этом потеряет до 50% аскорбиновой кислоты. То же самое происходит и с салатом из свежих овощей, и со свежевыжатыми соками – все это полезнее съедать сразу после приготовления.

Витамин В1 (тиамин) отвечает за нормальное протекание процессов роста и развития и помогает поддерживать надлежащую работу сердца, нервной и пищеварительной систем. Но все его положительные свойства разрушает тиаминаза. Это вещество попадает в организм из сырых продуктов: в основном это пресная и морская рыба, но в небольших количествах тиаминаза содержится также в рисе, шпинате, картофеле, вишне, чайном листе. Так что у фанатов японской кухни есть риск заработать дефицит витамина В.

Кстати, именно в сырых продуктах особенно много обнаружено антивитаминов. Так, например, сырая фасоль нейтрализует действие витамина Е. А в составе соевых бобов есть белковое соединение, которое полностью разрушает витамины D, кальций и фосфор, провоцируя развитие рахита.

Еще один очень популярный антивитамин, о котором многие даже не догадываются, это кофеин, содержащийся в чае и кофе. Кофеин мешает усвоению в организме витаминов В и С. Чтобы разрешить этот конфликт, чай или кофе лучше пить через час-полтора после еды.

Родственные химические структуры имеют биотин и авидин. Но если биотин отвечает за здоровую кишечную микрофлору и стабилизирует уровень сахара в крови, то авидин препятствует его всасыванию. Оба вещества содержатся в яичном желтке, но авидин – лишь в сыром яйце, и он разрушается при нагревании.

Если в вашем рационе преобладают такие продукты, как бурый рис, фасоль и соя, шампиньоны и вешенки, коровье молоко и говядина, грецкие орехи, то возникает риск гиповитаминоза РР (ниацин). Названные продукты богаты его антиподом – аминокислотой лейцином.

Витамин А (ретинол) хоть и относится к жирорастворимым витаминам, но, при избытке маргарина и кулинарных жиров, плохо усваивается. Поэтому при готовке печени, рыбы, яиц, богатых ретинолом, следует использовать минимальное количество жира.

А самый главный враг витаминов – это, конечно же, алкоголь и табак (в том числе и пассивное курение). Алкоголь особенно повинен в разрушении витаминов В, С и К. Одна сигарета выводит из организма суточную норму витамина С.

И лечат, и калечат…

Лекарства – это тоже своего рода антивитамины. Многие современные лекарственные препараты разрушают витамины, либо мешают их усвоению. Например, известный всем аспирин вымывает из организма калий, кальций, витамины С и В.

Витамины группы В разрушаются также и при приеме антибиотиков, которые уничтожают полезную микрофлору кишечника и этим вызывают грибковые заболевания, например, молочницу. Но все витамины группы В частично образуются именно кишечными бактериями, порой достаточно побольше есть йогурта, ацидофилина, чтобы микрофлора кишечника пришла в норму.

Но свойства антивитаминов используются и во благо. К примеру, витамин К способствует повышенной свертываемости крови, а его антипод дикумарин, напротив, ее снижает, что необходимо при некоторых заболеваниях.

Акрихин и хинин являются антагонистами рибофлавина (витамина В) и прекрасно лечат малярию.

Устраняем конкуренцию

Таким образом, в любом продукте питания присутствуют как витамины, так и их антагонисты. Первых обычно больше, чем вторых, и это соотношение оптимально, самостоятельно менять его в ту или иную сторону не следует.

А вот знать, какие вещества конфликтуют друг с другом, не мешает.

Для чего? Чтобы подкорректировать свои привычки в питании. Любителям кофе следует налегать на творог, чтобы восполнить потерю кальция. А поклонникам сыроедения – на хлеб из муки грубого помола и жирное масло, которые богаты витамином В.

Антикоагулянты: основные препараты

Осложнения, вызванные тромбозом сосудов – главная причина смерти при сердечно-сосудистых заболеваниях. Поэтому в современной кардиологии придается очень большое значение предупреждению развития тромбозов и эмболий (закупорки) сосудов. Свертывание крови в самом простом виде можно представить как взаимодействие двух систем: тромбоцитов (клеток, отвечающих за образование кровяного сгустка) и растворенных в плазме крови белков – факторов свертывания, под действием которых образуется фибрин. Образующийся тромб состоит из конгломерата тромбоцитов, опутанных нитями фибрина.

Для предотвращения образования тромбов применяются две группы препаратов: антиагреганты и антикоагулянты. Антиагреганты препятствуют образованию тромбоцитарных сгустков. Антикоагулянты блокируют ферментативные реакции, приводящие к образованию фибрина.

В нашей статье мы рассмотрим основные группы антикоагулянтов, показания и противопоказания к их применению, побочные эффекты.

Классификация

В зависимости от точки приложения различают антикоагулянты прямого и непрямого действия. Антикоагулянты прямого действия угнетают синтез тромбина, тормозят образование фибрина из фибриногена в крови. Антикоагулянты непрямого действия угнетают процессы образования в печени факторов свертывания крови.

Прямые коагулянты: гепарин и его производные, прямые ингибиторы тромбина, а также селективные ингибиторы фактора Ха (одного из факторов свертывания крови). К непрямым антикоагулянтам относятся антагонисты витамина К.

1. Антагонисты витамина К:
   • Фениндион (фенилин);
   • Варфарин (варфарекс);
   • Аценокумарол (синкумар).
2. Гепарин и его производные:
   • Гепарин;
   • Антитромбин III;
   • Далтепарин (фрагмин);
   • Эноксапарин (анфибра, гемапаксан, клексан, эниксум);
   • Надропарин (фраксипарин);
   • Парнапарин (флюксум);
   • Сулодексид (ангиофлюкс, вессел дуэ ф);
   • Бемипарин (цибор).
3. Прямые ингибиторы тромбина:
   • Бивалирудин (ангиокс);
   • Дабигатрана этексилат (прадакса).
4. Селективные ингибиторы фактора Ха:
   • Апиксабан (эликвис);
   • Фондапаринукс (арикстра);
   • Ривароксабан (ксарелто).

Антагонисты витамина К

Антикоагулянты непрямого действия – основа профилактики тромботических осложнений. Их таблетированные формы можно принимать длительное время в амбулаторных условиях. Применение антикоагулянтов непрямого действия доказанно снижает частоту тромбоэмболических осложнений (инфаркта, инсульта) при фибрилляции предсердий и наличии искусственного сердечного клапана.

Фенилин в настоящее время не используется в связи с высоким риском нежелательных эффектов. Синкумар имеет длительный период действия и накапливается в организме, поэтому применяется нечасто из-за трудностей контроля терапии. Самым распространенным препаратом из группы антагонистов витамина К является варфарин.

Варфарин отличается от других антикоагулянтов непрямого действия ранним эффектом (через 10 – 12 часов после приема) и быстрым прекращением нежелательных эффектов при снижении дозы или отмене препарата.

Механизм действия связан с антагонизмом этого препарата и витамина К. Витамин К участвует в синтезе некоторых факторов свертывания крови. Под действием варфарина этот процесс нарушается.

Варфарин назначается для профилактики образования и роста венозных тромбов. Он используется для длительной терапии при фибрилляции предсердий и при наличии внутрисердечного тромба. При этих состояниях значительно повышен риск инфарктов и инсультов, связанных с закупоркой сосудов оторвавшимися частицами тромбов. Применение варфарина помогает предотвратить эти тяжелые осложнения. Этот препарат часто применяется после перенесенного инфаркта миокарда с целью профилактики повторной коронарной катастрофы.

После протезирования клапанов сердца прием варфарина необходим в течение как минимум нескольких лет после операции. Это единственный антикоагулянт, применяющийся для предотвращения образования тромбов на искусственных клапанах сердца. Постоянно принимать это лекарство нужно при некоторых тромбофилиях, в частности, антифосфолипидном синдроме.

Назначается варфарин при дилатационной и гипертрофической кардиомиопатиях. Эти заболевания сопровождаются расширением полостей сердца и/или гипертрофией его стенок, что создает предпосылки для образования внутрисердечных тромбов.

При лечении варфарином необходимо оценивать его эффективность и безопасность путем контроля МНО – международного нормализованного отношения. Этот показатель оценивается через каждые 4 – 8 недель приема. На фоне лечения МНО должно составлять 2,0 – 3,0. Поддержание нормального значения этого показателя очень важно для профилактики кровотечений, с одной стороны, и повышенной свертываемости крови, с другой.

Некоторые продукты питания и лекарственные травы усиливают действие варфарина и повышают риск кровотечений. Это клюква, грейпфрут, чеснок, корень имбиря, ананас, куркума и другие. Ослабляют антикоагулянтный эффект лекарства вещества, содержащиеся в листьях кочанной, брюссельской, китайской капусты, свеклы, зелени петрушки, шпината, салата латук. Пациентам, принимающим варфарин, можно не отказываться от этих продуктов, но принимать их регулярно в небольших количествах, чтобы не допустить резких колебаний лекарства в крови.

Побочные эффекты включают кровоточивость, анемию, локальные тромбозы, гематомы. Может нарушаться деятельность нервной системы с развитием утомляемости, головной боли, нарушений вкуса. Иногда возникает тошнота и рвота, боли в животе, поносы, нарушение функции печени. В некоторых случаях поражается кожа, появляется пурпурная окраска пальцев стоп, парестезии, васкулиты, зябкость конечностей. Возможно развитие аллергической реакции в виде кожного зуда, крапивницы, ангионевротического отека.

Варфарин противопоказан при беременности. Он не должен назначаться при любых состояниях, связанных с угрозой кровотечения (травмы, операции, язвенные поражения внутренних органов и кожи). Не применяют его при аневризмах, перикардите, инфекционном эндокардите, тяжелой артериальной гипертензии. Противопоказанием является невозможность адекватного лабораторного контроля из-за недоступности лаборатории или особенностей личности пациента (алкоголизм, неорганизованность, старческие психозы и т. п.).

Гепарин

Одним из основных факторов, препятствующих свертыванию крови, является антитромбин III. Нефракционированный гепарин связывается с ним в крови и повышает активность его молекул в несколько раз. В результате подавляются реакции, направленные на образование тромбов в сосудах.

Гепарин применяется уже более 30 лет. Раньше его вводили подкожно. Сейчас считается, что нефракционированный гепарин должен вводиться внутривенно, что облегчает контроль за безопасностью и эффективностью терапии. Для подкожного применения рекомендуются низкомолекулярные гепарины, о которых мы поговорим ниже.

Гепарин применяется чаще всего для профилактики тромбоэмболических осложнений при остром инфаркте миокарда, в том числе при проведении тромболизиса.

Лабораторный контроль включает определение активированного частичного тромбопластинового времени свертывания. На фоне лечения гепарином через 24 – 72 часа оно должно быть в 1,5 – 2 раза больше исходного. Необходимо также контролировать число тромбоцитов в крови, чтобы не пропустить развитие тромбоцитопении. Обычно гепаринотерапия продолжается в течение 3 – 5 дней с постепенным снижением дозы и дальнейшей отменой.

Гепарин может вызвать геморрагический синдром (кровоточивость) и тромбоцитопению (снижение количества тромбоцитов в крови). При длительном применении его в больших дозах вероятно развитие алопеции (облысения), остеопороза, гипоальдостеронизма. В некоторых случаях возникают аллергические реакции, а также повышение уровня аланинаминотрансферазы в крови.

Гепарин противопоказан при геморрагическом синдроме и тромбоцитопении, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, кровотечении из мочевыводящих путей, перикардите и острой аневризме сердца.

Низкомолекулярные гепарины

Далтепарин, эноксапарин, надропарин, парнапарин, сулодексид, бемипарин получают из нефракционированного гепарина. От последнего они отличаются меньшим размером молекулы. При этом увеличивается безопасность препаратов. Действие становится более продолжительным и предсказуемым, поэтому использование низкомолекулярных гепаринов не требует лабораторного контроля. Его можно проводить с помощью фиксированных доз – шприцов.

Преимуществом низкомолекулярных гепаринов является их эффективность при подкожном введении. Кроме того, у них существенно ниже риск развития побочных эффектов. Поэтому в настоящее время производные гепарина вытесняют гепарин из клинической практики.

Низкомолекулярные гепарины применяются с целью профилактики тромбоэмболических осложнений при хирургических операциях и тромбозе глубоких вен. Они используются у больных, находящихся на постельном режиме и имеющих высокий риск таких осложнений. Кроме того, эти препараты широко назначаются при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда.

Противопоказания и нежелательные эффекты у этой группы те же, что и у гепарина. Однако выраженность и частота побочных эффектов значительно меньше.

Прямые ингибиторы тромбина

Прямые ингибиторы тромбина, как понятно из названия, непосредственно инактивируют тромбин. Одновременно они подавляют активность тромбоцитов. Применение этих препаратов не требует лабораторного контроля.

Бивалирудин вводится внутривенно при остром инфаркте миокарда для профилактики тромбоэмболических осложнений. В России этот препарат пока не применяется.

Дабигатран (прадакса) – таблетированное средство для снижения риска тромбозов. В отличие от варфарина, он не взаимодействует с пищевыми продуктами. Сейчас продолжаются исследования этого лекарства при постоянной форме фибрилляции предсердий. Препарат разрешен для применения в России.

Селективные ингибиторы фактора Ха

Фондапаринукс связывается с антитромбином III. Такой комплекс интенсивно инактивирует Х-фактор, снижая интенсивность тромбообразования. Назначается он подкожно при остром коронарном синдроме и венозных тромбозах, в том числе при тромбоэмболии легочной артерии. Лекарство не вызывает тромбоцитопению и не приводит к остеопорозу. Лабораторный контроль его безопасности не требуется.

Фондапаринукс и бивалирудин особенно показаны больным с повышенным риском кровотечения. Снижая частоту образования тромбов у этой группы пациентов, указанные препараты существенно улучшают прогноз заболевания.

Проходят клинические испытания ингибиторы фактора Ха в форме таблеток.

Наиболее частые побочные эффекты включают анемию, кровоточивость, боль в животе, головную боль, кожный зуд, повышение активности трансаминаз.

Противопоказания – активное кровотечение, тяжелая почечная недостаточность, непереносимость компонентов препарата и инфекционный эндокардит.

Антагонисты витаминов - антивитамины 19.06.2014

Всем известно, что витамины являются жизненно важными элементами хорошего здоровья. Но знаете ли вы, что некоторые вещества в нашей пище и окружающей среде, а также некоторые лекарства, являются антивитаминами – химическими веществами, которые уменьшают или сводят на нет химическое действие витаминов в организме. Антивитамины также называют антагонистами витаминов.

Антивитамины известны еще с 70-х годов прошлого века. Ученые «вычислили» антагонистов случайно – во время эксперимента по изучению синтеза витамина В9 – фолиевой кислоты: исследователи синтезировали фолиевую кислоту, которая, на их удивление, без видимых причин приобрела прямо противоположные естественным свойства.

Витамин А и его антагонисты

Витамин А, или ретинол – жирорастворимый витамин, который все же при наличии большого объема маргарина и кулинарных жиров, плохо усваивается организмом. Поэтому при готовке продуктов питания с высоким содержанием ретинола (печени, рыбы, яиц) рекомендуется использовать минимальное количество жира.

Кроме того, минеральное масло, используемое как слабительное, поглощает витамин А и каротин, тем самым разрушая его.

Разжижающие кровь лекарства и препараты, используемый в медицине для замедления свертывания крови, уничтожают витамин А в организме.

Человеку необходима небольшая ежесуточная доза витамина К – он запасается в небольших количествах в печени. Витамин попадает в организм человека путем потребления в пищу растений, а также он синтезируется бактериями в желудочно-кишечном тракте. Антибиотикотерапия (принятие любых антибиотиков, таких как пенициллин, стрептомицин, тетрациклина, и т.д.) подавляет рост бактерий и, следовательно, снижает синтез витамина К.

Другие антагонисты витамина К – лекарственные препараты, применяемые для облегчения симптомов тромбоза – ненормального образования тромбов в кровеносных сосудах.

Антивитамины для аскорбиновой кислоты

Хорошо известно, что курильщики имеют низкие уровни витамина С (аскорбиновой кислоты). Канадский врач, доктор Маккормик, проанализировал уровни витамина С в крови у почти 6000 курильщиков – у всех испытуемых были низкие ровни витамина. Фредерика Кленнера, доктора медицинских наук, цитировали в течение многих лет: он доказал, что одна выкуренная сигарета может привести к истощению целых тридцати пяти миллиграммов витамина С из организма.

Усвоение в организме человека витамина С препятствует кофеин.

Еще несколько главных антагонистов витамина С – хлорид аммония, тиоурацил, атропин, барбитураты и антигистаминные препараты. Алкогольные напитки, стресс, эмоциональные расстройства также являются антагонистами витамина С.

Антагонисты витаминов группы В

Сырая рыба и сырое мясо моллюсков, в том числе устрицы, признаны антагонистами витаминов группы B.

Противозачаточные таблетки являются антивитаминами для витамина В6 и витамина В12. Эстроген, входящий в состав в оральных контрацептивов, также является антагонистом витамина Е.

Перед использованием информации, предоставляемой сайтом medportal.org, пожалуйста, ознакомьтесь с условиями пользовательского соглашения.

Пользовательское соглашение

Сайт medportal.org предоставляет услуги на условиях, описанных в настоящем документе. Начиная пользоваться веб-сайтом Вы подтверждаете, что ознакомились с условиями настоящего Пользовательского соглашения до начала пользования сайтом, и принимаете все условия данного Соглашения в полном объеме. Пожалуйста, не пользуйтесь веб-сайтом, если Вы не согласны с данными условиями.

Вся информация, размещённая на сайте, носит справочный характер, информация взята из открытых источников является справочной и не является рекламой. Сайт medportal.org предоставляет услуги, позволяющие Пользователю производить поиск лекарственных средств в данных, полученных от аптек в рамках соглашения между аптеками и сайтом medportal.org. Для удобства пользования сайтом данные по лекарственным средствам, БАД систематизируются и приводятся к единому написанию.

Сайт medportal.org предоставляет услуги, позволяющие Пользователю производить поиск клиник и другой информации медицинского характера.

Размещенная в результатах поиска информация не является публичной офертой. Администрация сайта medportal.org не гарантирует точность, полноту и (или) актуальность отображаемых данных. Администрация сайта medportal.org не несет ответственности за вред или ущерб, который Вы могли понести от доступа или невозможности доступа к сайту или от использования или невозможности использования данного сайта.

Принимая условия настоящего соглашения, Вы полностью понимаете и соглашаетесь с тем, что:

Информация на сайте носит справочный характер.

Администрация сайта medportal.org не гарантирует отсутствия ошибок и расхождений относительно заявленного на сайте и фактического наличия товара и цен на товар в аптеке.

Пользователь обязуется уточнить интересующую его информацию телефонным звонком в аптеку или использовать предоставленную информацию по своему усмотрению.

Администрация сайта medportal.org не гарантирует отсутствия ошибок и расхождений относительно графика работы клиник, их контактных данных – номеров телефонов и адресов.

Ни Администрация сайта medportal.org, ни какая-либо другая сторона, вовлеченная в процесс предоставления информации, не несет ответственности за вред или ущерб, который Вы могли понести от того, что полностью положились на информацию, изложенную на этом веб-сайте.

Администрация сайта medportal.org предпринимает и обязуется предпринимать в дальнейшем все усилия для минимизации расхождений и ошибок в предоставленной информации.

Согласно принципам доказательной медицины, одними из основных препаратов для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий при ФП являются антагонисты витамина К (АВК). Мета-анализ 6 исследований, включивший 2900 больных ФП, выявил снижение относительного риска инсульта на 61% при использовании варфарина. Частота геморрагий в группе варфарина составляла 0,3% в год против 0,1% за год в группе плацебо.

Целесообразность использования антагонистов витамина К (АВК) следует рассматривать у больных с ФП при наличии, по меньшей мере, одного фактора риска тромбоэмболических осложнений. При принятии решения о назначении АВК следует осуществить тщательный поиск возможных противопоказаний и учесть предпочтения больного.

Из антагонистов витамина К предпочтение следует отдать производным кумарина (варфарин, аценокумарол), которые по сравнению с производными индандиона имеют преимущества в фармакокинетике, обеспечивая предсказуемый и более стабильный антикоагуляционный эффект при длительном приеме. Производные индандиона (фениндион) рассматривают лишь как альтернативный препарат при непереносимости или недоступности препаратов кумаринового ряда.

Назначение любого антагониста витамина К требует обязательного контроля международного нормализованного отношения (МНО) как во время подбора индивидуальной дозы препарата, так и на протяжении всего периода лечения. В настоящее время уровень антикоагуляции при применении антагонистов витамина К оценивают на основании расчёта МНО. Для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий у больных с ФП без поражения клапанов сердца целевое МНО равно 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0). При этом диапазоне обеспечивается оптимальный баланс между эффективностью и безопасностью лечения.

Стандартный алгоритм подбора терапии варфарина требует назначения насыщающей дозы с дальнейшим титрованием ее под контролем МНО до определения индивидуальной поддерживающей. Стартовая насыщающая доза составляет 5 - 7,5 мг.

Меньшая насыщающая доза варфарина (мене 5 мг) может быть рекомендована больным старше 70-ти лет, имеющим сниженные массу тела и содержание белка сыворотки крови, а также при явлениях печеночной или почечной недостаточности, нарушении функции щитовидной железы, сопутствующей терапии амиодароном и в раннем послеоперационном периоде. Профилактика инсульта с помощью АВК считается эффективной, если процент измерений МНО, попавших в терапевтический диапазон у каждого больного, превышает 60%. Терапевтические значения МНО должны достигаться у всех пациентов, включая лиц пожилого возраста.

Чувствительность пациента к варфарину зависит от фармакогенетических особенностей, в частности от носительства полиморфизмов генов цитохрома Р450 2C9 (CYP2C9 ), контролирующего метаболизм варфарина в печени и комплекса 1 витамин К эпоксид редуктазы (VKORC 1 ) – молекулы-мишени антагонистов витамина К.

Носительство различных генотипов CYP2C9 и VKORC 1 оказывают влияние на потребность в суточной дозе варфарина, и ассоциируется с риском кровотечений. Носительство полиморфизмов, повышающих чувствительность пациента к варфарину, нередко в европейской популяции, и они могут сочетаться.

Европейские эксперты считают, что рутинное генотипирование перед началом терапии варфарином не требуется, так как затраты на исследование фармакогенетики варфарина не окупаются у большинства больных. Однако, затраты могут быть оправданными у пациентов с высоким риском кровотечений, начинающих лечение антагонистами витамина К.

В феврале 2010 г. FDA в США сочла необходимым внести дополнение в инструкцию по применению варфарина, отражающее зависимость поддерживающих доз препарата от носительства полиморфизмов CYP2C9 и VKORC 1 (табл. 6). В случаях, когда у больного с ФП известны полиморфизмы CYP2C9 и VKORC 1 , для расчёта персональных насыщающей и поддерживающей доз варфарина можно использовать алгоритм B.F.Gage, размещённый на сайте www.warfarindosing.org.

VKORC 1	CYP2C9
	*1/*1	*1/*2	*1/*3	*2/*2	*2/*3	*3/*3
GG	5-7 мг	5-7 мг	3-4 мг	3-4 мг	3-4 мг	0,5-2,0 мг
GA	5-7 мг	3-4 мг	3-4 мг	3-4 мг	0,5-2,0 мг	0,5-2,0 мг
AA	3-4 мг	3-4 мг	0,5-2,0 мг	0,5-2,0 мг	0,5-2,0 мг	0,5-2,0 мг

Резистентность к варфарину (потребность 20 мг и более для поддержания терапевтических значений МНО) встречается редко (не более 1% от всех принимающих варфарин).

Их разделяют на естественные антикоагулянты и синтетические. Первые вырабатываются в организме, вторые производятся искусственным путем и применяются в медицине в качестве лекарственных препаратов.

Естественные

Они могут быть физиологическими и патологическими. Физиологические антикоагулянты в норме присутствуют в плазме. Патологические появляются в крови при некоторых заболеваниях.

Физиологические антикоагулянты делятся на первичные и вторичные. Первичные синтезируются организмом самостоятельно и постоянно находятся в крови. Вторичные образуются при расщеплении факторов свертывания в ходе образования фибрина и его растворения.

Первичные естественные антикоагулянты

Их принято делить на группы:

1. Антитромбопластины.
2. Антитромбины.
3. Ингибиторы процесса самосборки фибрина.

При снижении в крови уровня первичных физиологических антикоагулянтов возникает риск развития тромбозов.

К этой группе веществ относятся:

• Гепарин. Это полисахарид, синтезирующийся в тучных клетках. В значительных количествах содержится в легких и печени. В больших дозах препятствует процессу свертывания крови на всех этапах, подавляет ряд функций тромбоцитов.
• Антитромбин III. Синтезируется в печени, относится к альфа₂-гликопротеинам. Снижает активность тромбина и некоторых активированных факторов свертывания крови, но не влияет на неактивированные факторы. Антикоагулянтная активность плазмы на 75% обеспечивается антитромбином III.
• Протеин C. Синтезируется клетками паренхимы печени и в крови находится в неактивном виде. Приводится к активности тромбином.
• Протеин S. Синтезируется клетками эндотелия и паренхимы печени (гепатоцитами), зависит от витамина K.
• Альфа₂-макроглобулин.
• Антитромбопластины.
• Контактный ингибитор.
• Липидный ингибитор.
• Ингибитор комплемента-I.

Вторичные физиологические антикоагулянты

Как уже было сказано, они образуются в процессе свертывания крови и растворения фибриновых сгустков при расщеплении некоторых факторов свертывания, которые вследствие деградации утрачивают коагуляционные свойства и приобретают антикоагуляционные. К ним относятся:

• Антитромбин I.
• Антитромбин IX.
• Метафакторы XIa и Va.
• Фебринопептиды.
• Ауто-II-антикоагулянт.
• Антитромбопластины.
• ПДФ – продукты, образовавшиеся при расщеплении (деградации) фибрина под действием плазмина.

Патологические антикоагулянты

При некоторых болезнях в крови могут образовываться и накапливаться специфические антитела, препятствующие свертыванию крови. Они могут вырабатываться против любых факторов свертывания, но чаще всего образуются ингибиторы VIII и IX факторов. При некоторых аутоиммунных заболеваниях в крови появляются патологические протеины, которые обладают антитромбиновым действием или подавляют факторы свертывания II, V, Xa.

Препараты антикоагулянты

Искусственные антикоагулянты, которых разработано большое количество, являются незаменимыми лекарственными средствами в современной медицине.

Показания к применению

Показаниями к приему пероральных антикоагулянтов являются:

• инфаркты миокарда;
• инфаркты легких;
• сердечная недостаточность;
• тромбофлебиты вен ног;
• тромбозы вен и артерий;
• варикозное расширение вен;
• инсульты тромботические и эмболические;
• поражения сосудов эмболические;
• хроническая аневризма;
• аритмии;
• искусственные клапаны сердца;
• профилактика атеросклероза сосудов мозга, сердца, периферических артерий;
• митральные пороки сердца;
• тромбоэмболия после родов;
• предупреждение тромбообразования после хирургических вмешательств.

Гепарин – основной представитель класса прямых антикоагулянтов

Классификация антикоагулянтов

Медикаменты этой группы делятся на прямые и непрямые в зависимости от скорости и механизма действия, а также от продолжительности эффекта. Прямые непосредственно влияют на факторы свертывания крови и тормозят их активность. Непрямые действуют опосредованно: они замедляют синтез факторов в печени. Выпускаются в таблетках, в растворах для инъекций, в форме мази.

Прямые

Лекарства этой группы действуют на факторы свертывания напрямую, поэтому их называют препаратами быстрого действия. Они препятствуют образованию нитей фибрина, предотвращают формирование тромбов и прекращают рост уже имеющихся. Их делят на несколько групп:

• гепарины;
• гирудин;
• низкомолекулярный гепарин;
• натрий гидроцитрат;
• данапароид, лепирудин.

Гепариновая мазь прекрасно борется с синяками, применяется для лечения тромбофлебита и геморроя

Это самый известный и распространенный антикоагулянт прямого действия. Его вводят внутривенно, под кожу и внутримышечно, а также применяют в качестве местного средства в виде мази. К лекарствам гепаринового ряда относятся:

Гепарины местного действия отличаются незначительной проницаемостью в ткани и не слишком высокой эффективностью. Применяются для лечения варикоза ног, геморроя, синяков. Наиболее известны и часто применяются следующие средства с гепарином:

Лиотон – популярное гепариносодержащее средство для наружного применения при варикозе

Гепарины для внутривенного и подкожного введения – большая группа медикаментов, которые подбираются индивидуально и в процессе лечения один другим не заменяются, поскольку равнозначными по действию не являются. Активность этих препаратов достигает своего максимума примерно через три часа, а действие продолжается в течение суток. Эти гепарины снижают активность тканевых и плазменных факторов, блокируют тромбин, препятствуют образованию фибриновых нитей, предотвращают слипание тромбоцитов.

Для лечения тромбоза глубоких вен, инфаркта, ТЭЛА, стенокардии обычно назначают Надропарин, Эноксапарин, Дельтапарин.

С целью профилактики тромбоэмболий и тромбозов назначают Гепарин и Ревипарин.

Этот антикоагулянт используется в лабораторной практике. Чтобы кровь не сворачивалась, его добавляют в пробирки. Его применяют при консервации крови и компонентов.

Непрямые

Они снижают выработку в печени некоторых факторов свертывания (VIII, IX, X, протромбина), замедляют образование белков S и C, блокируют выработку витамина К.

К ним относятся:

1. Производные Индан -1,3-дион. Представитель – Фенилин. Этот пероральный антикоагулянт выпускается в таблетках. Его действие начинается спустя 8 часов после приема, максимальной эффективности достигает через сутки. Во время приема необходимо контролировать протромбиновый индекс и проверять мочу на наличие в ней крови.
2. Кумариновые. В естественной среде кумарин содержится в растениях (зубровке, доннике) в виде сахаров. Впервые для лечения тромбоза применили его производное – дикумарин, который был выделен в 20-х годах 20 века из клевера.

К непрямым антикоагулянтам относятся следующие препараты:

Варфарин нельзя пить при некоторых болезнях почек и печени, тромбоцитопении, при острых кровотечениях и склонности к кровотечениям, в период беременности, при лактазной недостаточности, врожденной нехватке протеинов C и S, ДВС-синдроме, если нарушена всасываемость галактозы и глюкозы.

Варфарин – основной представитель класса непрямых антикоагулярнов

Из побочных эффектов наблюдаются боли в животе, рвота, понос, тошнота, кровоточивость, мочекаменная болезнь, нефрит, аллопеция, аллергии. Может появиться сыпь на коже, зуд, экзема, васкулит.

Главный недостаток Варфарина – высокий риск развития кровотечений (желудочно-кишечных, носовых и других).

Пероральные антикоагулянты нового поколения (НОАК)

Современные антикоагулянты – незаменимые средства для лечения многих заболеваний, таких как инфаркты, тромбозы, аритмии, ишемия и многие другие. К сожалению, препараты, зарекомендовавшие себя как эффективные, имеют много побочных действий. Но разработки не прекращаются, и на фармацевтическом рынке периодически появляются новые оральные антикоагулянты. НОАК имеют как преимущества, так и недостатки. Ученые добиваются получения универсальных средств, которые можно принимать при разных заболеваниях. Ведутся разработки препаратов для детей, а также для пациентов, которым они на данный момент противопоказаны.

Новые антикоагулянты имеют следующие плюсы:

• при их приеме снижен риск кровотечений;
• действие лекарства наступает в течение 2-х часов и быстро прекращается;
• препараты могут принимать пациенты, которым был противопоказан Варфарин;
• снижено влияние других средств и употребляемой пищи;
• ингибирование тромбина и тромбин-связного фактора обратимо.

Есть у новых препаратов и недостатки:

• много тестов для каждого средства;
• необходимо пить регулярно, в то время как прием старых лекарств можно пропустить ввиду длительного действия;
• непереносимость некоторыми пациентами, у которых не было побочных эффектов при приеме старых таблеток;
• риск кровотечений в ЖКТ.

Что касается непрямых антикоагулянтов, то кардинально отличающихся от Варфарина, Дикумарина, Синкумара пока не разработали.

Новые препараты Апиксабан, Ривароксабан, Дабигатран могут стать альтернативой при мерцательной аритмии. Их главное преимущество заключается в том, что во время их приема не требуется постоянно сдавать кровь, и они не взаимодействуют с другими лекарствами. В то же время эти препараты так же эффективны и могут предотвратить инсульт при аритмии. Что касается риска развития кровотечений, то он либо такой же, либо ниже.

Что нужно знать

Пациенты, которым назначены пероральные антикоагулянты, должны знать, что они имеют большое количество противопоказаний и побочных действий. При приеме этих лекарств нужно соблюдать режим питания и сдавать дополнительные анализы крови. Важно рассчитывать ежедневную дозу витамина К, поскольку антикоагулянты нарушают его метаболизм; регулярно контролировать такой лабораторный показатель, как МНО (или ПТИ). Больной должен знать первые симптомы внутреннего кровотечения, чтобы вовремя обратиться за помощью и поменять препарат.

Антиагреганты

Лекарства этой группы также способствуют разжижению крови и предотвращают образование тромбов, но механизм действия у них другой. Дезагреганты снижают свертываемость крови, благодаря способности тормозить слипание тромбоцитов. Их назначают для усиления действия антикоагулянтов. Кроме этого, они обладают спазмолитическим и сосудорасширяющим эффектом. Наиболее популярные антиагреганты:

• Аспирин – самый известный из этой группы. Считается очень эффективным средством, расширяющим сосуды, разжижающим кровь и препятствующим образованию тромбов.
• Тирофибан – препятствует склеиванию тромбоцитов.
• Тиклопидин – показан при ишемии сердца, инфарктах, для профилактики тромбозов.
• Дипиридамол – сосудорасширяющий препарат.
• Эптифибатит – блокирует слипание тромбоцитов.

Аспирин – самый известный представитель группы антиагрегантов

К новому поколению лекарств относится препарат Брилинт с активным веществом тикагрелором. Он является обратимым антагонистом рецептора Р2У.

Природные средства для разжижения крови

Приверженцы лечения народными методами применяют для профилактики тромбозов травы с кроворазжижающим эффектом. Перечень таких растений достаточно длинный:

• конский каштан;
• кора ивы;
• шелковица;
• донник;
• полынь горькая;
• таволга вязолистная:
• красный клевер;
• корень солодки;
• пион уклоняющийся;
• цикорий и другие.

Прежде чем лечиться травами, желательно посоветоваться с врачом: не все растения могут быть полезны.

Красный клевер используется в народной медицине как средство, улучшающее текучесть крови

Заключение

Антикоагулянты – незаменимые препараты для лечения сердечно-сосудистых патологий. Самостоятельно принимать их нельзя. Они имеют много противопоказаний и побочных действий, а бесконтрольный прием этих лекарств может привести к кровотечениям, в том числе скрытым. Назначить их и определить дозировку должен врач, который способен учесть все особенности протекания болезни и возможные риски. Во время лечения нужен регулярный лабораторный контроль.

Важно не путать антикоагулянты и антиагреганты с тромболитическими средствами. Главное отличие в том, что первые не могут разрушить тромб, а лишь предотвращают или замедляют его развитие. Тромболитики – это препараты для внутрисосудистого введения, которые растворяют кровяные сгустки.

В одном случае указано, что цикорий наряду с зеленью надо изъять из диеты, а в перечне природных средств (каогулянтов) назван цикорий. Так как понять, можно его принимать параллельно с варфарином или нет?

Фармакологическая группа - Антикоагулянты

Препараты подгрупп исключены. Включить

Описание

Антикоагулянты в основном тормозят появление нитей фибрина; они препятствуют тромбообразованию, способствуют прекращению роста уже возникших тромбов, усиливают воздействие на тромбы эндогенных фибринолитических ферментов.

Антикоагулянты делят на 2 группы: а) антикоагулянты прямые - быстрого действия (гепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин натрия и др.), эффективные in vitro и in vivo ; б) антиакоагулянты непрямые (антагонисты витамина К) - длительного действия (варфарин, фениндион, аценокумарол и др.), действуют только in vivo и после латентного периода.

Антикоагуляционный эффект гепарина связан с прямым действием на систему свертывания крови за счет образования комплексов с многими факторами гемокоагуляции и проявляется в торможении I, II и III фаз свертывания. Сам гепарин активируется только в присутствии антитромбина III.

Антикоагулянты непрямого действия - производные оксикумарина, индандиона, конкурентно ингибируют редуктазу витамина К, чем тормозят активирование последнего в организме и прекращают синтез К-витаминзависимых плазменных факторов гемостаза - II, VII, IX, X.

Препараты

• Аптечка
• Интернет-магазин
• О компании
• Контакты

• Контакты издательства:
• E-mail:
• Адрес: Россия, Москва, ул. 5-я Магистральная, д. 12.

При цитировании информационных материалов, опубликованных на страницах сайта www.rlsnet.ru, ссылка на источник информации обязательна.

©. РЕГИСТР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИИ ® РЛС ®

Все права защищены

Не разрешается коммерческое использование материалов

Информация предназначена для специалистов здравоохранения

Антикоагулянты: основные препараты

Осложнения, вызванные тромбозом сосудов – главная причина смерти при сердечно-сосудистых заболеваниях. Поэтому в современной кардиологии придается очень большое значение предупреждению развития тромбозов и эмболий (закупорки) сосудов. Свертывание крови в самом простом виде можно представить как взаимодействие двух систем: тромбоцитов (клеток, отвечающих за образование кровяного сгустка) и растворенных в плазме крови белков – факторов свертывания, под действием которых образуется фибрин. Образующийся тромб состоит из конгломерата тромбоцитов, опутанных нитями фибрина.

Для предотвращения образования тромбов применяются две группы препаратов: антиагреганты и антикоагулянты. Антиагреганты препятствуют образованию тромбоцитарных сгустков. Антикоагулянты блокируют ферментативные реакции, приводящие к образованию фибрина.

В нашей статье мы рассмотрим основные группы антикоагулянтов, показания и противопоказания к их применению, побочные эффекты.

Классификация

В зависимости от точки приложения различают антикоагулянты прямого и непрямого действия. Антикоагулянты прямого действия угнетают синтез тромбина, тормозят образование фибрина из фибриногена в крови. Антикоагулянты непрямого действия угнетают процессы образования в печени факторов свертывания крови.

Прямые коагулянты: гепарин и его производные, прямые ингибиторы тромбина, а также селективные ингибиторы фактора Ха (одного из факторов свертывания крови). К непрямым антикоагулянтам относятся антагонисты витамина К.

1. Антагонисты витамина К:
   • Фениндион (фенилин);
   • Варфарин (варфарекс);
   • Аценокумарол (синкумар).
2. Гепарин и его производные:
   • Гепарин;
   • Антитромбин III;
   • Далтепарин (фрагмин);
   • Эноксапарин (анфибра, гемапаксан, клексан, эниксум);
   • Надропарин (фраксипарин);
   • Парнапарин (флюксум);
   • Сулодексид (ангиофлюкс, вессел дуэ ф);
   • Бемипарин (цибор).
3. Прямые ингибиторы тромбина:
   • Бивалирудин (ангиокс);
   • Дабигатрана этексилат (прадакса).
4. Селективные ингибиторы фактора Ха:
   • Апиксабан (эликвис);
   • Фондапаринукс (арикстра);
   • Ривароксабан (ксарелто).

Антагонисты витамина К

Антикоагулянты непрямого действия – основа профилактики тромботических осложнений. Их таблетированные формы можно принимать длительное время в амбулаторных условиях. Применение антикоагулянтов непрямого действия доказанно снижает частоту тромбоэмболических осложнений (инфаркта, инсульта) при фибрилляции предсердий и наличии искусственного сердечного клапана.

Фенилин в настоящее время не используется в связи с высоким риском нежелательных эффектов. Синкумар имеет длительный период действия и накапливается в организме, поэтому применяется нечасто из-за трудностей контроля терапии. Самым распространенным препаратом из группы антагонистов витамина К является варфарин.

Варфарин отличается от других антикоагулянтов непрямого действия ранним эффектом (через 10 – 12 часов после приема) и быстрым прекращением нежелательных эффектов при снижении дозы или отмене препарата.

Механизм действия связан с антагонизмом этого препарата и витамина К. Витамин К участвует в синтезе некоторых факторов свертывания крови. Под действием варфарина этот процесс нарушается.

Варфарин назначается для профилактики образования и роста венозных тромбов. Он используется для длительной терапии при фибрилляции предсердий и при наличии внутрисердечного тромба. При этих состояниях значительно повышен риск инфарктов и инсультов, связанных с закупоркой сосудов оторвавшимися частицами тромбов. Применение варфарина помогает предотвратить эти тяжелые осложнения. Этот препарат часто применяется после перенесенного инфаркта миокарда с целью профилактики повторной коронарной катастрофы.

После протезирования клапанов сердца прием варфарина необходим в течение как минимум нескольких лет после операции. Это единственный антикоагулянт, применяющийся для предотвращения образования тромбов на искусственных клапанах сердца. Постоянно принимать это лекарство нужно при некоторых тромбофилиях, в частности, антифосфолипидном синдроме.

Назначается варфарин при дилатационной и гипертрофической кардиомиопатиях. Эти заболевания сопровождаются расширением полостей сердца и/или гипертрофией его стенок, что создает предпосылки для образования внутрисердечных тромбов.

При лечении варфарином необходимо оценивать его эффективность и безопасность путем контроля МНО – международного нормализованного отношения. Этот показатель оценивается через каждые 4 – 8 недель приема. На фоне лечения МНО должно составлять 2,0 – 3,0. Поддержание нормального значения этого показателя очень важно для профилактики кровотечений, с одной стороны, и повышенной свертываемости крови, с другой.

Некоторые продукты питания и лекарственные травы усиливают действие варфарина и повышают риск кровотечений. Это клюква, грейпфрут, чеснок, корень имбиря, ананас, куркума и другие. Ослабляют антикоагулянтный эффект лекарства вещества, содержащиеся в листьях кочанной, брюссельской, китайской капусты, свеклы, зелени петрушки, шпината, салата латук. Пациентам, принимающим варфарин, можно не отказываться от этих продуктов, но принимать их регулярно в небольших количествах, чтобы не допустить резких колебаний лекарства в крови.

Побочные эффекты включают кровоточивость, анемию, локальные тромбозы, гематомы. Может нарушаться деятельность нервной системы с развитием утомляемости, головной боли, нарушений вкуса. Иногда возникает тошнота и рвота, боли в животе, поносы, нарушение функции печени. В некоторых случаях поражается кожа, появляется пурпурная окраска пальцев стоп, парестезии, васкулиты, зябкость конечностей. Возможно развитие аллергической реакции в виде кожного зуда, крапивницы, ангионевротического отека.

Варфарин противопоказан при беременности. Он не должен назначаться при любых состояниях, связанных с угрозой кровотечения (травмы, операции, язвенные поражения внутренних органов и кожи). Не применяют его при аневризмах, перикардите, инфекционном эндокардите, тяжелой артериальной гипертензии. Противопоказанием является невозможность адекватного лабораторного контроля из-за недоступности лаборатории или особенностей личности пациента (алкоголизм, неорганизованность, старческие психозы и т. п.).

Гепарин

Одним из основных факторов, препятствующих свертыванию крови, является антитромбин III. Нефракционированный гепарин связывается с ним в крови и повышает активность его молекул в несколько раз. В результате подавляются реакции, направленные на образование тромбов в сосудах.

Гепарин применяется уже более 30 лет. Раньше его вводили подкожно. Сейчас считается, что нефракционированный гепарин должен вводиться внутривенно, что облегчает контроль за безопасностью и эффективностью терапии. Для подкожного применения рекомендуются низкомолекулярные гепарины, о которых мы поговорим ниже.

Гепарин применяется чаще всего для профилактики тромбоэмболических осложнений при остром инфаркте миокарда, в том числе при проведении тромболизиса.

Лабораторный контроль включает определение активированного частичного тромбопластинового времени свертывания. На фоне лечения гепарином через 24 – 72 часа оно должно быть в 1,5 – 2 раза больше исходного. Необходимо также контролировать число тромбоцитов в крови, чтобы не пропустить развитие тромбоцитопении. Обычно гепаринотерапия продолжается в течение 3 – 5 дней с постепенным снижением дозы и дальнейшей отменой.

Гепарин может вызвать геморрагический синдром (кровоточивость) и тромбоцитопению (снижение количества тромбоцитов в крови). При длительном применении его в больших дозах вероятно развитие алопеции (облысения), остеопороза, гипоальдостеронизма. В некоторых случаях возникают аллергические реакции, а также повышение уровня аланинаминотрансферазы в крови.

Гепарин противопоказан при геморрагическом синдроме и тромбоцитопении, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, кровотечении из мочевыводящих путей, перикардите и острой аневризме сердца.

Низкомолекулярные гепарины

Далтепарин, эноксапарин, надропарин, парнапарин, сулодексид, бемипарин получают из нефракционированного гепарина. От последнего они отличаются меньшим размером молекулы. При этом увеличивается безопасность препаратов. Действие становится более продолжительным и предсказуемым, поэтому использование низкомолекулярных гепаринов не требует лабораторного контроля. Его можно проводить с помощью фиксированных доз – шприцов.

Преимуществом низкомолекулярных гепаринов является их эффективность при подкожном введении. Кроме того, у них существенно ниже риск развития побочных эффектов. Поэтому в настоящее время производные гепарина вытесняют гепарин из клинической практики.

Низкомолекулярные гепарины применяются с целью профилактики тромбоэмболических осложнений при хирургических операциях и тромбозе глубоких вен. Они используются у больных, находящихся на постельном режиме и имеющих высокий риск таких осложнений. Кроме того, эти препараты широко назначаются при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда.

Противопоказания и нежелательные эффекты у этой группы те же, что и у гепарина. Однако выраженность и частота побочных эффектов значительно меньше.

Прямые ингибиторы тромбина

Прямые ингибиторы тромбина, как понятно из названия, непосредственно инактивируют тромбин. Одновременно они подавляют активность тромбоцитов. Применение этих препаратов не требует лабораторного контроля.

Бивалирудин вводится внутривенно при остром инфаркте миокарда для профилактики тромбоэмболических осложнений. В России этот препарат пока не применяется.

Дабигатран (прадакса) – таблетированное средство для снижения риска тромбозов. В отличие от варфарина, он не взаимодействует с пищевыми продуктами. Сейчас продолжаются исследования этого лекарства при постоянной форме фибрилляции предсердий. Препарат разрешен для применения в России.

Селективные ингибиторы фактора Ха

Фондапаринукс связывается с антитромбином III. Такой комплекс интенсивно инактивирует Х-фактор, снижая интенсивность тромбообразования. Назначается он подкожно при остром коронарном синдроме и венозных тромбозах, в том числе при тромбоэмболии легочной артерии. Лекарство не вызывает тромбоцитопению и не приводит к остеопорозу. Лабораторный контроль его безопасности не требуется.

Фондапаринукс и бивалирудин особенно показаны больным с повышенным риском кровотечения. Снижая частоту образования тромбов у этой группы пациентов, указанные препараты существенно улучшают прогноз заболевания.

Проходят клинические испытания ингибиторы фактора Ха в форме таблеток.

Наиболее частые побочные эффекты включают анемию, кровоточивость, боль в животе, головную боль, кожный зуд, повышение активности трансаминаз.

Противопоказания – активное кровотечение, тяжелая почечная недостаточность, непереносимость компонентов препарата и инфекционный эндокардит.

Что такое антикоагулянты, какие из них относят к лекарствам прямого и непрямого действия

Чтобы избежать возникновения тромбов, как опасных сгустков крови, в классификации лекарств имеется фармакологическая группа под названием антикоагулянты – список препаратов представлен в любом медицинском справочнике. Такие медикаменты обеспечивают контроль вязкости крови, предупреждают ряд патологических процессов, успешно лечат отдельные заболевания системы кроветворения. Чтобы выздоровление было окончательным, первым делом необходимо определить и удалить факторы свертывания крови.

Что такое антикоагулянты

Это представители отдельной фармакологической группы, выпускаемые в форме таблеток и инъекций, которые предназначены для снижения показателя вязкости крови, предотвращения тромбозов, профилактики инсульта, в комплексной терапии инфарктов миокарда. Такие медицинские препараты не только продуктивно снижают свертываемость системного кровотока, но и поддерживают эластичность сосудистых стенок. При повышенной активности тромбоцитов антикоагулянты блокируют образование фибрина, что уместно для успешного лечения тромбозов.

Показания к применению

Антикоагулянты используют не только для успешной профилактики тромбоэмболий, подходит такое назначение при повышенной активности тромбина и потенциальной угрозе формирования в сосудистых стенках опасных для системного кровотока тромбов. Концентрация тромбоцитов постепенно снижается, кровь приобретает допустимую скорость течения, болезнь отступает. Список разрешенных к применению препаратов обширный, а назначают их специалисты при:

• атеросклерозе;
• заболеваниях печени;
• тромбозе вен;
• заболеваниях сосудов;
• тромбозе нижней полой вены;
• тромбоэмболии;
• тромбах геморроидальных вен;
• флебите;
• травмах разной этиологии;
• варикозе.

Классификация

Очевидна польза естественных антикоагулянтов, которые синтезируются организмом и преобладают в достаточной концентрации, чтобы контролировать вязкость крови. Однако натуральные ингибиторы свертывания могут быть подвержены ряду патологических процессов, поэтому возникает необходимость введения в схему комплексного лечения синтетических антикоагулянтов. Прежде чем определять перечень препаратов, пациенту требуется обратиться к лечащему врачу, исключить потенциальные осложнения для здоровья.

Антикоагулянты прямого действия

Список таких препаратов рассчитан на подавление активности тромбина, снижение синтеза фибрина, нормальную работу печени. Это гепарины местного действия подкожного или внутривенного введения, необходимые для лечения варикоза вен нижних конечностей. Активные компоненты продуктивно всасываются в системный кровоток, действуют на протяжении суток, эффективней при введении подкожно, чем использовании перорально. Среди низкомолекулярных гепаринов врачи выделяют следующий список лекарств, предназначенных для введения гепаринов местно, внутривенно или внутрь:

• Фраксипарин;
• Лиотон-гель;
• Клексан;
• Гепариновая мазь;
• Фрагмин;
• Гепатромбин;
• Гидроцитрат натрия (гепарин вводят внутривенно);
• Кливарин.

Непрямые антикоагулянты

Это препараты пролонгированного действия, которые действуют непосредственно на свертываемость крови. Антикоагулянты непрямого действия способствуют формированию протромбина в печени, содержат в химическом составе ценные для организма витамины. Например, назначают Варфарин при мерцательной аритмии и искусственных сердечных клапанах, тогда как рекомендованные дозы Аспирина менее продуктивные на практике. Список лекарственных препаратов представляет следующая классификация кумаринового ряда:

Чтобы быстро нормализовать свертываемость крови и предотвратить тромбозы сосудов после перенесенного инфаркта миокарда или инсульта, врачи настоятельно рекомендуют оральные антикоагулянты с содержанием в химическом составе витамина К. Назначают такого рода лекарства и при других патологиях сердечно-сосудистой системы, склонных к хроническому течению, рецидивам. При отсутствии обширных заболеваний почек следует выделить следующий список пероральных антикоагулянтов:

НОАК антикоагулянты

Это новое поколение пероральных и парентеральных антикоагулянтов, разработкой которых занимаются современные ученые. Среди преимуществ такого назначения выделяют быстрый эффект, полная безопасность по риску кровотечений, обратимое ингибирование тромбина. Однако имеются и недостатки таких пероральных антикоагулянтов, и вот их список: кровотечения в органы ЖКТ, наличие побочных явлений и противопоказаний. К тому же, для обеспечения длительного терапевтического эффекта ингибиторы тромбина требуется принимать длительно, не нарушая рекомендованные суточные дозы.

Препараты универсальные, но действие в пораженном организме больше избирательное, носит временный характер, требует длительного применения. Чтобы без серьезных осложнений нормализовать свертываемость крови, рекомендуется принимать один из заявленного списка пероральных антикоагулянтов нового поколения:

Цена на антикоагулянты

Если необходимо в кратчайшие сроки снизить свертываемость крови, врачи строго по медицинским показаниям рекомендуют принимать антикоагулянты – список препаратов обширный. Окончательный выбор зависит от фармакологических особенностей того ил иного лекарства, стоимостью в аптеках. Цены разные, а обращать внимание больше требуется на терапевтический эффект. Ниже можно подробней ознакомиться с расценками по Москве, но при этом не забывать основные критерии такой покупки. Итак:

Название антикоагулянта – из списка препаратов

Обратите внимание!

Грибок вас больше не побеспокоит! Елена Малышева рассказывает подробно.

Елена Малышева- Как похудеть ничего не делая!

Таблица 2.Антитромботическая терапия у больных с мерцательной аритмией (рекомендации ACC/AHA/ESC 2006).12

Таблица 3.Алгоритм насыщения варфарином на фоне гепаринотерапии.14

Таблица 5.Алгоритм подбора дозы варфарина, обеспечивающей терапевтический диапазон МНО* (таблетки, содержащие 2,5 мг действующего вещества )19

Таблица 6. Медикаменты, пищевые продукты и состояния, оказывающие влияние На метаболизм антагонистов витамина к. 20

Таблица 7.Тактика врача в случае повышения МНО или развития кровотечения.23

Признание атеротромбоза основой патогенеза большинства сердечно-сосудистых заболеваний, успехи в изучении молекулярных механизмов тромбообразованияоказали влияние на развитие антитромботической терапии и способствовали появлению новыхпрепаратов.Современные антитромботические препаратывоздействуют на процесс свёртывания крови, подавляя функцию тромбоцитов и угнетая каскад коагуляции, а также способны разрушать сформировавшиеся тромбы и восстанавливать проходимость артерий.

Данные рекомендации посвящены антитромботической терапии стабильных клинических ситуаций, связанныхс атеротромбозом, и адресованы практическим врачам,ежедневно контактирующим с пациентами, страдающими хроническими формами ишемической болезни сердца, мерцательной аритмией, а также постоянно увеличивающимся контингентом больных, подвергнутых инвазивному лечению ИБС.Воснове рекомендаций лежат принципы медицины доказательств, рекомендации Европейского общества кардиологов по лечению больных мерцательной аритмией, артериальной гипертонией, хронической сердечной недостаточностью и клинические рекомендации Американской коллегии торакальных врачей по антитромботическому лечению и тромболитической терапии ACCP (American Coll еdge of Chest Physicians ), опубликованные в июне 2008 года. Данные рекомендации находятся в соответствии с опубликованными рекомендациями ВНОК по лечению пациентов с острыми коронарными синдромами и стабильной стенокардией.

Что такое атеротромбоз, его клинические проявления. Антитромботическая терапия как компонент патогенетического лечения атеротромбоза.

Понятие атеротромбоза сформировалось в результате достаточного количествадоказательств тому, что атеросклероз, лежащий в основе развития атеросклеротической бляшки, и тромбообразование на её повреждённой поверхности тесно связаны друг с другом. Морфологически атеротромбоз характеризуется наличием разрыва, трещины или эрозии на поверхности атеросклеротической бляшки, которые «прикрыты» тромбом различных размеров, от пристеночного до полностью окклюзирующего просвет артерии.

Клинические проявления атеротромбоза зависят от локализации атеромы и размеров тромба.При поражении брахиоцефальных артерий клинические проявления соответствуют нарушению мозгового кровообращения различной степени выраженности, при коронарной локализации атеротромбоза -проявлениям ишемической болезни сердца – от стабильных форм до острых коронарных синдромов (ОКС), при локализации процессав артериях, кровоснабжающих нижние конечности, - симптомам перемежающейся хромоты.

Атеротромбоз – не только генерализованное, но и постоянно прогрессирующее заболевание. Стабильные формы его проявлений (например, стенокардия напряжения или перемежающаяся хромота) связаны с увеличением размеров атеросклеротической бляшки, постепенно суживающей просвет артерии. Пока сохранены покрышка и монослой эндотелия, покрывающие атеросклеротическую бляшку, проявления атеротромбоза носят стабильный характер, однако, при появлении трещины или разрыва фиброзной покрышки дефект "прикрывается" тромбом, состоящим из тромбоцитов и сети фибрина, заполненной эритроцитами. Появление на поверхности атеромы тромба, размеры которого могут то увеличиваться, то уменьшаться, создаёт условия для нестабильности кровообращения органа. При драматическом нарастании тромба развивается окклюзия артерии, что может завершиться развитием инфаркта миокарда, ишемического инсульта, гангрены нижней конечности.

Установлено, что тромбообразование является причиной не только острых состояний, но и прогрессирования заболевания. Об этом свидетельствует факт обнаружения фибрина и скопления тромбоцитов в самой атероме.Считается, чтопоявление микротрещин и других повреждений монослоя эндотелия сопровождается образованием первичной "тромбоцитарной пробки" и фибрина, предназначенных для прикрытия образовавшегося дефекта впредь до разрастания соединительной ткани.

Тромбообразование наповерхности повреждённой атеромы происходит за счётактивации тромбоцитов и каскада коагуляции. Оба процесса происходят одновременно, и мембрана тромбоцитов служит фосфолипидной поверхностью, на которой происходит активация каскада. По современным представлением активация тромбоцитов начинается с их адгезии (приклеивания) к повреждённому деэндотелизированному участку сосуда, затем происходитих агрегация (склеивание) с формированием т.н. первичных тромбоцитарных "пробок". Тромбоцитарные тромбы непрочные и легко "размываются" потоком крови и могут быть причиной микрососудистой обструкции.

Активация каскада коагуляции связана с экспозицией на поверхности атеромы тканевого фактора, содержащегося, наряду с холестерином и его эфирами, в макрофагах атеросклеротической бляшки. Вследствие активации каскада коагуляции образуется тромбин - ключевой фермент свёртывания крови.

В связи с вышесказанным препараты, ингибирующие функцию тромбоцитов и каскад коагуляции, представляются теоретически обоснованными для профилактики и лечения всех проявлений атеротромбоза.

Препараты, подавляющие функцию тромбоцитови каскад коагуляции

С позициймедицины доказательств у пациентов со стабильными проявлениями атеротромбоза доказана эффективность нижеперечисленных антитромбоцитарных препаратов: аспирина, клопидогреля, тиклопидина и комбинации медленно освобождающейся формы дипиридамола и аспирина, а также антагониста витамина К - варфарина.

Аспирин эффективный антитромботический препарат, который необратимо ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ) тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтезтромбоксана А 2 - индуктора аггрегации тромбоцитов и вазоконстриктора. Назначение аспирина позволяет на 15% снизить частоту сердечно-сосудистойсмерти и на 30%частоту нефатальных сердечно-сосудистых событий.

Тромбоциты - безъядерные клетки, поэтому они лишены способности синтезировать белки. Необратимое ингибирование ЦОГ-1, невозможность её ресинтеза из-за отсутствия ядра, а также лишь 10% ежедневное обновление пула тромбоцитов приводит к тому, что блокада синтеза тромбоксана на терапии аспирином сохраняется на протяжении периода жизни тромбоцитов(в течение 7-10 дней).

Циклоокисгеназа имеет две изоформы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), аспирин блокирует обе изоформы, однако его активность в отношении ЦОГ-1 в тромбоцитах в 50-100 раз выше, чем влияние на ЦОГ-2 в моноцитах и других клетках воспаления.

Дляосуществления противовоспалительного (ЦОГ-2 зависимого) эффекта требуются значительно большие дозы аспирина, нежели для ингибирования функции тромбоцитов. Это связано с одной стороны с меньшей чувствительностью ЦОГ-2 к аспирину, а с другой с более коротким действием аспирина на ЦОГ-2 в лейкоцитах, вследствиевозможности ресинтеза ЦОГ-2 в период жизни лейкоцитов в кровотоке.

Угнетение ЦОГ приводит к уменьшению образования циклических эндоперекисей, из которых в дальнейшем образуется не только тромбоксан, но и простациклин – важнейший антиагрегант и вазодилятатор. Угнетение образования простациклина увеличивает риск тромбоза. Блокада тромбоксана осуществляется преимущественно вследствие воздействия аспирина на ЦОГ-1 в тромбоцитах, в то время как эффекты аспирина на образование простациклина осуществляются за счёт ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Малые и даже средние дозы аспирина, при достаточном эффекте на образование тромбоксана, минимально угнетают синтез простациклина -как за счёт возможности ресинтезаЦОГ-1 в клетках эндотелия, так и вследствие более низкой чувствительности ЦОГ-2 к аспирину.

Имеются доказательства тому, что приём препаратов – ингибирующихЦОГ-2, в два- три раза увеличивает риск сосудистых эпизодов, а назначение традиционных НПВС также ассоциируется с увеличением риска сосудистых событий, что связано с уменьшением образования простациклина.

Аспирин быстро всасывается в желудке и тонком кишечнике, его Т 1/2 в кровотоке–составляет всего 15-20 минут. Концентрация аспирина в плазме достигает пика через 30-40 минут, а подавление функции тромбоцитов через час после приёма. У широко используемых в последние годы кишечно-растворимых форм аспирина всасывание замедленно и пиковая концентрация в плазме наступает лишь через 3-4 часа.

Аспирин снижает частоту инфаркта миокарда (ИМ) и /или смерти у больных стабильной стенокардией, нестабильной стенокардией, ИМ с наличием и без зубца Q , после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ), после аорто-коронарного шунтирования (АКШ), у больных с цереброваскулярной болезнью, а также у лиц с множественными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Доказана эффективность комбинации аспирина с другими антиагрегантами:

1. Аспирин + дипиридамол у больных с ишемическим инсультом атеротромботической природы

2. Малые дозы аспирина + гепарин у беременных женщин с антифосфолипидным синдромом

3. Аспирин + клопидогрель – профилактика тромбоза стента у пациентов, подвергнутых ЧКВ, а также у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда

4. Аспирин + варфаринпрофилактика ТЭ и сосудистой смерти у больных с механическими протезами клапанов сердца

Аспирин немного увеличивает риск внутричерепных геморрагий, однако его положительное влияние в отношении профилактики ишемического инсульта (ИИ)у больных высокого риска,несомненно, превалирует.

Эффективность аспирина в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеванийпоказана для широкого диапазона доз:от 30-50 мг до 1000-1500 мг и нет оснований полагать, что антитромботический эффект малых доз (50-100 мг в день) уступает эффекту больших (650-1500 мг/день). При использовании малых доз действие аспирина на тромбоциты оптимально: при достаточной блокаде синтеза тромбоксанав наименьшей степени угнетается синтез простациклина.Кроме этого, при использовании малых доз аспирина в меньшей степени ингибируетсяобразование простациклина ипростагландина Е 2 слизистой желудка, что может ослаблять его местный ульцерогенный эффект.

В последние годы был выявлен феномен, получивший название «аспиринорезистентность», подразумевающий отсутствие снижения синтеза тромбоксана на терапии аспирином. Клиническое значение данного феномена до конца не изучено, стандартизованного теста по выявлению «аспиринорезистентных» пациентов, который можно было бы рекомендоватьв широкую практику, в настоящее время нет. Аспирин должен назначаться с учётом клинических показаний и противопоказаний.

Назначить гепарин (нефракционированный или гепарин с низким молекулярным весом в лечебной дозе) + варфарин в дозе 5 мг в течение 2-х дней
Измерить МНО на третий день
МНО	Действие
< 1,8	Продолжить гепарин в лечебной дозе. Увеличить дозу варфаринана 1/2 таблетки. Определить МНО через 1 день.
1,8-2,0	Продолжить гепарин в половинной лечебной дозе. Дозу варфарина не менять. Определить МНО на следующий день.
2,0-3,0	Отменить гепарин. Дозу варфарина не менять.

Существует мнение экспертов, что при проведении малых хирургических вмешательств (стоматологические, дерматологические, удаление катаракты) можно не отменять АВК на период вмешательства, однако это возможно в случае использования местно гемостатической губки и уверенности в обеспечении адекватного гемостаза. Тем не менее, по нашему мнению, более безопасным является отмена варфарина на 2-3 дня с возобновлением терапии сразу же после процедуры.

В случае проведения экстренного хирургического или инвазивного вмешательства у больного, принимающего адекватную дозу АВК, рекомендуется назначить витамин К 1 (2,5-5мг) в/в или per os . Если существует необходимость в более быстром снижении МНО, показано введение свежезамороженной плазмы или концентрата протромбинового комплекса в сочетании с в/в введением небольших доз витамина К.

Литература

1. ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Eur Heart J 2007; 28: 2375-2414.

2. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. Eur Heart J 2008; 29: 2388-2442.

3. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute non- ST- segment elevation acute coronary syndrome 2008. Eur Heart J 2007; 28: 1598-1660.

4. ESC Guidelines for the management of arterial hypertension 2008. Eur Heart J 2007; 28: 1462-1536.

5. Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: American College of Chest Physicians Evidenced-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) . Chest 2008; 133 (Suppl): 67S-887S.

Приложения .

План обязательного обследования больного до назначения варфарина

Для верификации противопоказаний и уточнения состояния потенциальных источников кровотечений до назначения антикоагулянтоврекомендуется проведениеобследования больного.

1. Общий анализ крови (признаки анемии).
2. Биохимический анализ крови (печеночные ферменты, общий белок, билирубин, креатинин).
3. Коагулограмма (МНО и протромбин).
4. Анализ кала на скрытую кровь.
5. Общий анализ мочи/ анализ мочи по Нечипоренко .
6. Ультразвуковое исследование почек.
7. Осмотр гинеколога.

План дополнительного обследования больного до назначения варфарина (при наличии показаний)

1. Эзофагогастродуоденоскопия для больных с анамнезом язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки/положительным результатом анализа кала на скрытую кровь/болевым синдромом в животе.

2. Осмотр окулистомдля больных свысокой артериальной гипертонией для исключения кровоизлияний на глазном дне.

3. Компьютерная и/или магнитно-резонансная томография у больных, перенесших инсульт для исключения геморрагического характера инсульта.

Противопоказания к назначению антагонистов витамина К.

Перед назначением варфарина необходимооценить наличие противопоказаний.

Абсолютными противопоказаниямик назначению варфарина являютсяаллергия на препарат, геморрагический инсульт в анамнезе, активное кровотечение, тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 тысяч в 1 мм 3).

Противопоказания к назначению варфарина

1. Непереносимость или аллергия на препарат

2. Наличие заболеваний и состояний, потенциально развитием кровотечений

внутримозговые аневризмы и сосудистые мальформации геморрагический инсульт в анамнезе активное кровотечение любой локализации недавняя травма или операция язвенная болезнь желудка или 12 п.к. в стадии обострения гиповитаминоз витамина К злоупотребление алкоголем портальная гипертензия с варикозным расширением венпищевода, нарушение функции почек (креатинина крови > 200 ммоль/л) нарушение функции печени с более чем 3-х кратным повышением уровня гепатоспецифичных ферментов высокаяАГ, устойчивая к медикаментозному лечению (уровень АД ³ 160/100 мм рт. ст.) тромбоцитопения необходимость постоянного приема НПВС злокачественные новообразования тяжелые нарушения ЦНС ванамнезе деменция отсутствие возможности лабораторного контроля зауровнемантикоагуляции

Все остальные состояния являютсяотносительными противопоказаниями, ивыбор осуществляется на основаниииндивидуальной оценки отношения пользы и риска кровотечений.

Перед назначением варфарина необходимо уточнить, были ли у больного геморрагические осложнения в анамнезе, такие как кровотечение из желудочно-кишечного тракта,макрогематурия, метроррагии в менопаузе у женщин. Варфарин может быть назначен после проведения соответствующего обследования, подтверждающего отсутствие риска кровотечения в настоящее время.

Подбор дозы варфарина

Начало терапии варфарином предусматривает назначение насыщающей дозы5-7,5 мг втечение первых двух дней с дальнейшим титрованием дозы ориентируясь на достигнутый уровень МНО. Меньшие стартовые дозы варфарина (5 мг и менее) рекомендуются больным старше 70 лет, имеющим низкую массу тела, хроническую сердечную недостаточность или почечную недостаточность, а также при исходном нарушении функции печени, совместном приеме амиодарона а также у больных, недавно перенесших хирургическую операцию.

В период побора индивидуальной дозы варфарина, контроль МНО осуществляется один раз в 2-3 дня. П ри получениидвух последовательных значений МНО в целевом диапазоне, следующее измерение следует провести через 1 неделю, а в дальнейшем уровень МНО измеряется 1 раз в месяц. При изменении дозы варфарина, а также в случае назначения препаратов, влияющих на метаболизм АВК, следует проконтролировать МНО через 3-7 дней. Алгоритм подбора дозы варфарина представлен в таблице.До получения результатов проводимых в настоящее время специальных рандомизированных исследований рутинное использование фармакогенетического подхода к назначению АВК не рекомендовано.

Первые два дня - 2 таблетки (5 мг) однократно вечером после ужина
3 день	Утром определить МНО.
	МНО <1,5	Увеличить суточную дозу на ½ таблетки. Определить МНО через 1-2 дня.
	МНО 1,5-2,0	Увеличить суточную дозу на ¼ таблетки. Определить МНО через 1-2 дня.
	МНО 2,0-3,0*	Оставить суточную дозу без изменений. Определить МНО через 1-2 дня.
	МНО 3,0-4,0	Уменьшить суточную дозу на ¼ таблетки. Определить МНО через 1-2 дня.
	МНО >4,0
4-5 день	Утром определить МНО. Действия соответствуют алгоритму 3-го дня. Если подбор дозы занимает более 5-ти дней, дальнейшая кратность МНО 1 раз в два дня с использованиемалгоритма 3-годня.

Примечание: * терапевтический диапазон МНО при применении варфарина безантиагрегантовсоставляет для больных мерцательной аритмией неклапанной этиологии 2,0-3,0, при имплантации искусственных клапанов сердца 2,5-3,5, при их сочетании с одним антиагрегантом 2,0-3,0, при сочетании с двумя антиагрегантами 2,0-2,5.

Доза варфарина на протяжении терапии может изменяться, в зависимости от показателя МНО (кратность измерения которого, в среднем, составляет 1 раз в месяц)и других факторов (сопутствующие заболевания, лекарственные взаимодействия и др).

Существуютмедикаменты и вещества растительного происхождения, влияющие на метаболизм АВК. Предпочтение следует отдавать препаратам, действие эффект которых на антикоагулянтный эффект незначим.Использование препаратов, влияющих на метаболизм варфарина, требует коррекции дозы последнего и контроля МНО через 3-5 дней.

	УвеличиваютэффектАВК	УменьшаютэффектАВК
Лекарства	Антибиотики пенициллины цефалоспорины2-3-го поколения монолактамы эритромицин тетрациклин метронидазол Кардиологические препараты амиодарон пропафенон хинидин дизопирамид Аспирин Нестероидные противовоспалительные средства Анаболические стероиды H2- блокаторы и ингибиторы протоновой помпы: циметидин омепразол изониазид Ловастатин Аллопуринол	Седативные и противосудорожные барбитураты карбамезепин Цитостатики азатиоприн циклоспорин Гастроэнтерологические препараты сукральфат антациды Противотуберкулезные препараты: Рифампицин
Пищевые продукты	Гинко Билоба, чеснок, дягиль, экстракт папаи, витамин Е, Дьяволов коготь (входит в состав БАД для лечения артрита),шалфейкраснокорневищный(входит в состав Болюсов Хуато)	Продукты, содержащие большое количество витамина К: зеленые бобы, шпинат, листья зеленого салата, авокадо. Женьшень, Коэнзим Q10
Состояния	Однократное употребление алкоголя Печеночная недостаточность Плохая усвояемость и усиленная потеря белка в кишечнике Гипертиреоз Лихорадочное состояние Почечная недостаточность *	Хроническое употребление алкоголя Почечная недостаточность **

Примечания: * - снижение уровня альбуминаплазмы приводит к тому, что бо¢ льшее число молекул кумарина находится в свободном состоянии, что повышает чувствительностькАВК; ** -за счет снижения скорости связывания кумаринов с альбумином из-за качественных изменений в последнем

Существуют пациенты, значения МНО у которыхзначительно различаются от измерения к измерению. Для больных, длительно принимающих варфарин, и имеющих значительные колебания МНО, которые нельзя объяснитьстандартными причинами, эксперты рекомендуют использование ежедневнонебольших доз витамина К (100-200мкг), что может способствовать стабилизации уровня МНО.

Геморрагические осложнения при лечении антагонистами витамина К

Основной опасностью терапии АВК является возможность развития кровотечения любой локализации. Очень редко встречаются аллергические реакции (зуд, сыпь), желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, боли в животе), преходящее облысение.

Возникновение большого кровотечения (т.е. приведшего к смерти, нарушениям сердечной или дыхательной деятельности, другим необратимым последствиям, потребовавшего хирургического леченияили переливания крови) всегда требует срочной госпитализации больногодля поиска причины кровотечения и его остановки.Возобновление терапии АВК после большого кровотечения возможно лишь в случае обнаружения и устранения причины кровотечения. Целевой диапазон МНО у пациентов, перенесших кровотечение, должен быть снижен до 2,0-2,5.

Возникновение малых геморрагических осложнений (любого внутреннего или наружного кровотечения,не потребовавшего госпитализации, дополнительного обследования и лечения, требует временной отмены АВК впредь до остановки кровотечения, поиска его возможной причины икоррекции дозы варфарина. В случае рецидивирования малых геморрагийцелевой уровень МНО необходимо снизить до 2,0-2,5.

Наиболее часто кровотечения возникают в желудочно-кишечном и мочеполовом трактах, поэтому во время насыщения АВК необходимконтроль анализов мочи для исключения микрогематурии и исследование кала на скрытую кровь.

У больных с анамнезом язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, принимающих АВК, целесообразно один раз в год проводитьэзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) и дважды в год курсы противоязвенной терапии. При появлении жалоб, подозрительных в отношении обострения язвенной болезни или гастрита, целесообразно проведение внеочереднойЭГДС.

Назначение варфаринабольным с артериальной гипертонией возможно только после достижения адекватного артериального давления. В период дестабилизации артериальной гипертонииварфарин необходимо отменить и возобновить лечение только после коррекции гипотензивной терапии и стабилизации артериального давления.

Наиболее частой проблемой у больных с артериальной гипертонией, принимающих АВК, являются носовые кровотечения, возникающие при повышении артериального давления. Необходимо разъяснить пациенту, что развившееся носовое кровотечение, в первую очередь может быть обусловлено повышением артериального давления. Быстрый дополнительный прием больным гипотензивных препаратов часто способствует прекращению кровотечения в домашних условиях.

Необходимо проинформировать пациента, что в случае развития большогокровотечения ему необходимосрочносвязаться с врачом. В случае развития незначительной кровоточивости (кровоточивость десен, носовое кровотечение, синяки, потемнение цвета мочи, появление незначительного количества крови в кале при дефекации) необходимо проинформировать врача и самостоятельно пропустить прием варфарина.

Тактика врача при бессимптомном повышении МНО определяется степенью его повышения, наличием потенциальных источников кровотечений и необходимостью инвазивных вмешательств в ближайшее время, и в соответствии с последними рекомендациями предусматривает отмену антикоагулянтов, пероральное назначениефитоменадиона (витамина К 1), внутривенное введение концентрата протромбинового комплекса, рекомбинантного VII фактора, свежезамороженной плазмы. (смотри таблицу). К сожалению, в нашей странеиз предлагаемой схемы возможно осуществить лишь отмену антагонистов витамина К и введение свежезамороженной плазмы. Концентрат протромбинового комплекса и пероральная формавитамина К 1 (в дозе 1-2 мг), назначение которых позволяет в течение суток снизить МНО, не зарегистрированы в России и отсутствуют на отечественном фармацевтическом рынке.

Имеющийся в России препарат викасол не является аналогом пероральной формы витамина К 1 . Викасол способствует синтезу витамин К-зависимых факторов свертывания de novo за счет влияния на процессыкарбоксилирования, поэтому эффект после его приёма наступает медленно и он бесполезен для быстрого восстановления витамин К- зависимых факторов свёртывания. Имеющийсяв распоряжении врачей отечественныйпрепарат фитоменадионв капсулах по 0,1 г, содержащий 10% масляный раствор витамина К 1 , не может использоваться с целью снижения уровня МНО, так какдоза витамина К, равная 10 мг, вызываетрезистентность к действию АВК в течение 7-10 дней.

Риск кровотечений возрастает при проведении любых инвазивных вмешательств – стоматологические офтальмологические, урологические процедуры, фиброскопия с проведением биопсии, любые операции, ангиография, внутримышечные инъекции.

Проведение любых инвазивных вмешательств на фоне продолжающейся терапии варфариномспособствуетповышению риска периоперационных кровотечений. Альтернативой варфарину в период подготовки и проведения хирургического вмешательства является гепарин, как нефракционированный, так и низкомолекулярный.

<5,0

Нет большого

¯ очередную дозу или пропустить

дополнительно МНО

при небольшом ­ МНО, особенно при наличии причины, ничего не менять, дополнительно МНО

>5,0но <9,0

Нет большого

пропустить 1-2 приёма

участить МНО

>5,0 но <9,0

Нет большого

Если высокий риск кровотечения

пропустить очередной приём

витамин К (1-2,5 мг per os )

участить МНО

продолжить терапию при терапевтическом МНО в откорректированной дозе

>5,0 но <9,0

Нет большого

Если нужно о. быстро ¯ МНО (экстр.хирург.вмеш.)

витамин К до 5 мг per os

МНО должно нормализовать в течение 24 часов

если МНО не снизилось то 1-2мг витамина К per os

>9,0

Нет большого

приостановить терапию варфарином

витамин К (2,5 -5,0 мг per os )

МНО должно снизиться в течение 24-48 часов (1В)

участить МНО, при необх. Вит.К, возобновить терапию в откорректированной дозе при достижении терапевтических значений МНО

>5,0

Да большое

Прервать лечение варфарином

витамин К 10 мгв/в медленно + в зависимости от экстренности ситуации:СЗП, концентрат ПК, рекомб.ф VIIa ,. Повторить вит.К каждые 12 часов для стабильности МНО

> терапевти-ческого уровня

Да жизнеугро-жающее

Прервать лечение варфарином

витамин К 10 мгв/в медленно+ СЗП, концентрат ПК, рекомб.ф VIIa , в зависимости от экстренности ситуации. Повторять при необходимости

>5,0 но <9,0

Нет большого

Если принято решение дать витамин К, то лучше per os чем п/к

В данном разделе сайта собрана информация о лекарственных препаратах группы - B01AA Антагонисты витамина K. Каждый лекарственный препарат подробно описан специалистами портала EUROLAB.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (АТХ) это международная система классификации лекарственных средств. Латинское название - Anatomical Therapeutic Chemical (ATC). Исходя из этой системы все лекарства делятся на группы согласно их основному терапевтическому применению. АТХ-классификация имеет, понятную, иерархическую структуру, что облегчает поиск нужных лекарственных препаратов.

Каждое лекарство имеет свое фармакологическое действие. Правильное определение нужных лекарств - основной шаг для успешного лечения заболеваний. Для того, чтобы избежать нежелательных последствий перед использованием тех или других лекарств проконсультируйтесь с врачем и прочитайте инструкцию по применению. Обратите особое внимание на взадимодействие с другими лекарствами, а также на условия использования при беременности.

ATХ B01AA Антагонисты витамина K:

Лекарства группы: Антагонисты витамина K

• Аценокумарол (Таблетки пероральные)
• Варфарекс (Таблетки пероральные)

• Варфарин Никомед (Таблетки пероральные)
• Мареван (Таблетки пероральные)

• Синкумар (Таблетки)
• Фенилин (Таблетки пероральные)

Если Вас интересуют еще какие-нибудь лекарственные средства и препараты, их описания и инструкции по применению, синонимы и аналоги, информация о составе и форме выпуска, показания к применению и побочные эффекты, способы применения, дозировки и противопоказания, примечания о лечении лекарством детей, новорожденных и беременных, цена и отзывы о медикаментах или же у Вас есть какие-либо другие вопросы и предложения – напишите нам, мы обязательно постараемся Вам помочь.

Актуальные темы

• Лечение геморроя Важно!
• Решение проблем вагинального дискомфорта, сухости и зуда Важно!
• Комплексное лечение простуды Важно!
• Лечение спины, мышц, суставов Важно!
• Комплесное лечение заболеваний почек Важно!

Другие сервисы:

Мы в социальных сетях:

Наши партнеры:

АТХ (АТС) - классификация лекарств и медицинских препаратов на портале EUROLAB.

Торговая марка и торговый знак EUROLAB™ зарегистрированы. Все права защищены.

Фармакологическая группа - Антикоагулянты

Препараты подгрупп исключены. Включить

Описание

Антикоагулянты в основном тормозят появление нитей фибрина; они препятствуют тромбообразованию, способствуют прекращению роста уже возникших тромбов, усиливают воздействие на тромбы эндогенных фибринолитических ферментов.

Антикоагулянты делят на 2 группы: а) антикоагулянты прямые - быстрого действия (гепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин натрия и др.), эффективные in vitro и in vivo ; б) антиакоагулянты непрямые (антагонисты витамина К) - длительного действия (варфарин, фениндион, аценокумарол и др.), действуют только in vivo и после латентного периода.

Антикоагуляционный эффект гепарина связан с прямым действием на систему свертывания крови за счет образования комплексов с многими факторами гемокоагуляции и проявляется в торможении I, II и III фаз свертывания. Сам гепарин активируется только в присутствии антитромбина III.

Антикоагулянты непрямого действия - производные оксикумарина, индандиона, конкурентно ингибируют редуктазу витамина К, чем тормозят активирование последнего в организме и прекращают синтез К-витаминзависимых плазменных факторов гемостаза - II, VII, IX, X.

Препараты

• Аптечка
• Интернет-магазин
• О компании
• Контакты

• Контакты издательства:
• E-mail:
• Адрес: Россия, Москва, ул. 5-я Магистральная, д. 12.

При цитировании информационных материалов, опубликованных на страницах сайта www.rlsnet.ru, ссылка на источник информации обязательна.

©. РЕГИСТР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИИ ® РЛС ®

Все права защищены

Не разрешается коммерческое использование материалов

Информация предназначена для специалистов здравоохранения

Антагонисты витамина к

Варфарин относится к антагонистам витамина К (АВК), называемым также непрямыми антикоагулянтами. Известны две группы АВК: производные индандиона (к которым относится фенилин) и кумарина. К кумариновым производным относятся зарегистрированные в нашей стране аценокумарол (Синкумар) и варфарин (Варфарин Никомед, Варфарекс Гриндекс, Мареван Орион).

Варфарин представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров: (S)- и (R)- варфарина. Клинический эффект варфарина в большей степени зависит от (S)- варфарина, который в 3-5 раз фармакологически более активен, чем (R)- варфарин. (S)- варфарин метаболизируется посредством изофермента цитохрома Р-450 2С9 (CYP2C9), R-варфарин - посредством CYP3А4, CYP1А1, CYP1А2. Таким образом, ключевым ферментом биотрансформации варфарина можно считать именно CYP2C9. Молекулой- мишенью для АВК является субъединица 1 витамин К-эпоксид редуктазного комплекса (витамин К-эпоксидредуктаза, VKORC1). С помощью витамин К-эпоксидредуктаза происходит превращение витамин К-эпоксида в его активную форму (витамин К-гидрокуинон), которая является кофактором для реакции карбоксилирования, необходимой для синтеза полноценных витамин К- зависимых факторов свертывания.

После приема внутрь производные кумарина абсорбируются в желудке и тощей кишке, при этом изменение кишечной бактериальной флоры, синтезирующей витамин К, как в результате эндогенных причин, так и при приеме лекарств, оказывает антагонистическое действие в отношении антикоагулянтного эффекта кумаринов.

После всасывания производные кумарина прочно и обратимо связываются с плазменным альбумином. Препарат, связанный с альбумином, не попадает в печень, достигает с кровотоком почек и фильтруется клубочками. На превращения витамина К в печени оказывают влияние молекулы свободного кумарина.

Начало действия АВК наступает черезчаса. Антикоагулянтный эффект реализуется за счет ингибировании эпоксидредуктазы витамина К и, возможно, редуктазы витамина К, что приводит к снижения образования витамин К-зависимых факторов свертывания- протромбина (II), VII, IX и X факторов. При терапии АВК факторы свертывания крови, секретируемые гепатоцитами, содержат сниженное количество остатков g-карбоксиглутаминовой аминокислоты (PIVKA - белки, образующиеся при дефиците витамина К). Они обладают сниженной способностью к активации в Са 2+ -зависимых реакциях системы свертывания крови, что приводит к развитию состояния гипокоагуляции.

Антагонисты витамина К уменьшают образование в печени белков противосвертывающей системы - протеинов C и S. При этом снижение уровня естественного антикоагулянта протеина С опережает снижение содержания трёх витамин К зависимых факторов свертывания (II, IX и X факторов). Высокие стартовые дозы варфарина (10 мг и более) приводят к быстрому снижению протеина С, что может послужить причиной тромботических осложнений. Варфарин не является препаратом для создания быстрого антикоагуляционного эффект, с этой целью следует использовать парентеральные антикоагулянты. У больных высокого риска тромбоэмболических осложнений варфарин следует назначать на фоне гепаринотерапии, который в период насыщения варфарином создаст необходимый антикоагуляционный эффект.

Элиминация неизмененного препарата осуществляется через печень, а метаболитов – через почки. Для варфарина характерно наличие энтеропеченочной рециркуляции и период его полужизни составляетчасов. Пик действия у варфарина наступает на 3-6-й день, продолжительность эффектачаса, максимально до 5 дней. Действие АВК сохраняется в течение некоторого времени после отмены препарата.

На сегодняшний день единственно возможным способом контроля терапии АВК является протромбиновый тест, с представлением результатов в виде Международного нормализованного отношения (МНО).

Протромбиновый тест моделирует часть физиологических реакций активации системы свертывания крови. Методика его выполнения была предложена Quick A.J. и соавт. в 1935 г. и состоит в определении времени свертывания цитратной плазмы после добавления тромбопластина и ионов Ca 2+ . Чувствительность тромбопластинов зависит от способа их производства и различается у тромбопластинов разных фирм. Система МНО утверждена ВОЗ для стандартизации протромбинового теста и позволяет учесть характеристики разных используемых тромбопластинов, выраженные в так называемом международном индексе чувствительность тромбопластина. Величина МНО в норме равна 1,0, его значения возрастают на терапии АВК, для большинства клинических ситуаций терапевтический дипазон МНО от 2,0 до 3,0.

Для продолжения скачивания необходимо собрать картинку:

Антикоагулянты: основные препараты

Осложнения, вызванные тромбозом сосудов – главная причина смерти при сердечно-сосудистых заболеваниях. Поэтому в современной кардиологии придается очень большое значение предупреждению развития тромбозов и эмболий (закупорки) сосудов. Свертывание крови в самом простом виде можно представить как взаимодействие двух систем: тромбоцитов (клеток, отвечающих за образование кровяного сгустка) и растворенных в плазме крови белков – факторов свертывания, под действием которых образуется фибрин. Образующийся тромб состоит из конгломерата тромбоцитов, опутанных нитями фибрина.

Для предотвращения образования тромбов применяются две группы препаратов: антиагреганты и антикоагулянты. Антиагреганты препятствуют образованию тромбоцитарных сгустков. Антикоагулянты блокируют ферментативные реакции, приводящие к образованию фибрина.

В нашей статье мы рассмотрим основные группы антикоагулянтов, показания и противопоказания к их применению, побочные эффекты.

Классификация

В зависимости от точки приложения различают антикоагулянты прямого и непрямого действия. Антикоагулянты прямого действия угнетают синтез тромбина, тормозят образование фибрина из фибриногена в крови. Антикоагулянты непрямого действия угнетают процессы образования в печени факторов свертывания крови.

Прямые коагулянты: гепарин и его производные, прямые ингибиторы тромбина, а также селективные ингибиторы фактора Ха (одного из факторов свертывания крови). К непрямым антикоагулянтам относятся антагонисты витамина К.

1. Антагонисты витамина К:
   • Фениндион (фенилин);
   • Варфарин (варфарекс);
   • Аценокумарол (синкумар).
2. Гепарин и его производные:
   • Гепарин;
   • Антитромбин III;
   • Далтепарин (фрагмин);
   • Эноксапарин (анфибра, гемапаксан, клексан, эниксум);
   • Надропарин (фраксипарин);
   • Парнапарин (флюксум);
   • Сулодексид (ангиофлюкс, вессел дуэ ф);
   • Бемипарин (цибор).
3. Прямые ингибиторы тромбина:
   • Бивалирудин (ангиокс);
   • Дабигатрана этексилат (прадакса).
4. Селективные ингибиторы фактора Ха:
   • Апиксабан (эликвис);
   • Фондапаринукс (арикстра);
   • Ривароксабан (ксарелто).

Антагонисты витамина К

Антикоагулянты непрямого действия – основа профилактики тромботических осложнений. Их таблетированные формы можно принимать длительное время в амбулаторных условиях. Применение антикоагулянтов непрямого действия доказанно снижает частоту тромбоэмболических осложнений (инфаркта, инсульта) при фибрилляции предсердий и наличии искусственного сердечного клапана.

Фенилин в настоящее время не используется в связи с высоким риском нежелательных эффектов. Синкумар имеет длительный период действия и накапливается в организме, поэтому применяется нечасто из-за трудностей контроля терапии. Самым распространенным препаратом из группы антагонистов витамина К является варфарин.

Варфарин отличается от других антикоагулянтов непрямого действия ранним эффектом (через 10 – 12 часов после приема) и быстрым прекращением нежелательных эффектов при снижении дозы или отмене препарата.

Механизм действия связан с антагонизмом этого препарата и витамина К. Витамин К участвует в синтезе некоторых факторов свертывания крови. Под действием варфарина этот процесс нарушается.

Варфарин назначается для профилактики образования и роста венозных тромбов. Он используется для длительной терапии при фибрилляции предсердий и при наличии внутрисердечного тромба. При этих состояниях значительно повышен риск инфарктов и инсультов, связанных с закупоркой сосудов оторвавшимися частицами тромбов. Применение варфарина помогает предотвратить эти тяжелые осложнения. Этот препарат часто применяется после перенесенного инфаркта миокарда с целью профилактики повторной коронарной катастрофы.

После протезирования клапанов сердца прием варфарина необходим в течение как минимум нескольких лет после операции. Это единственный антикоагулянт, применяющийся для предотвращения образования тромбов на искусственных клапанах сердца. Постоянно принимать это лекарство нужно при некоторых тромбофилиях, в частности, антифосфолипидном синдроме.

Назначается варфарин при дилатационной и гипертрофической кардиомиопатиях. Эти заболевания сопровождаются расширением полостей сердца и/или гипертрофией его стенок, что создает предпосылки для образования внутрисердечных тромбов.

При лечении варфарином необходимо оценивать его эффективность и безопасность путем контроля МНО – международного нормализованного отношения. Этот показатель оценивается через каждые 4 – 8 недель приема. На фоне лечения МНО должно составлять 2,0 – 3,0. Поддержание нормального значения этого показателя очень важно для профилактики кровотечений, с одной стороны, и повышенной свертываемости крови, с другой.

Некоторые продукты питания и лекарственные травы усиливают действие варфарина и повышают риск кровотечений. Это клюква, грейпфрут, чеснок, корень имбиря, ананас, куркума и другие. Ослабляют антикоагулянтный эффект лекарства вещества, содержащиеся в листьях кочанной, брюссельской, китайской капусты, свеклы, зелени петрушки, шпината, салата латук. Пациентам, принимающим варфарин, можно не отказываться от этих продуктов, но принимать их регулярно в небольших количествах, чтобы не допустить резких колебаний лекарства в крови.

Побочные эффекты включают кровоточивость, анемию, локальные тромбозы, гематомы. Может нарушаться деятельность нервной системы с развитием утомляемости, головной боли, нарушений вкуса. Иногда возникает тошнота и рвота, боли в животе, поносы, нарушение функции печени. В некоторых случаях поражается кожа, появляется пурпурная окраска пальцев стоп, парестезии, васкулиты, зябкость конечностей. Возможно развитие аллергической реакции в виде кожного зуда, крапивницы, ангионевротического отека.

Варфарин противопоказан при беременности. Он не должен назначаться при любых состояниях, связанных с угрозой кровотечения (травмы, операции, язвенные поражения внутренних органов и кожи). Не применяют его при аневризмах, перикардите, инфекционном эндокардите, тяжелой артериальной гипертензии. Противопоказанием является невозможность адекватного лабораторного контроля из-за недоступности лаборатории или особенностей личности пациента (алкоголизм, неорганизованность, старческие психозы и т. п.).

Гепарин

Одним из основных факторов, препятствующих свертыванию крови, является антитромбин III. Нефракционированный гепарин связывается с ним в крови и повышает активность его молекул в несколько раз. В результате подавляются реакции, направленные на образование тромбов в сосудах.

Гепарин применяется уже более 30 лет. Раньше его вводили подкожно. Сейчас считается, что нефракционированный гепарин должен вводиться внутривенно, что облегчает контроль за безопасностью и эффективностью терапии. Для подкожного применения рекомендуются низкомолекулярные гепарины, о которых мы поговорим ниже.

Гепарин применяется чаще всего для профилактики тромбоэмболических осложнений при остром инфаркте миокарда, в том числе при проведении тромболизиса.

Лабораторный контроль включает определение активированного частичного тромбопластинового времени свертывания. На фоне лечения гепарином через 24 – 72 часа оно должно быть в 1,5 – 2 раза больше исходного. Необходимо также контролировать число тромбоцитов в крови, чтобы не пропустить развитие тромбоцитопении. Обычно гепаринотерапия продолжается в течение 3 – 5 дней с постепенным снижением дозы и дальнейшей отменой.

Гепарин может вызвать геморрагический синдром (кровоточивость) и тромбоцитопению (снижение количества тромбоцитов в крови). При длительном применении его в больших дозах вероятно развитие алопеции (облысения), остеопороза, гипоальдостеронизма. В некоторых случаях возникают аллергические реакции, а также повышение уровня аланинаминотрансферазы в крови.

Гепарин противопоказан при геморрагическом синдроме и тромбоцитопении, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, кровотечении из мочевыводящих путей, перикардите и острой аневризме сердца.

Низкомолекулярные гепарины

Далтепарин, эноксапарин, надропарин, парнапарин, сулодексид, бемипарин получают из нефракционированного гепарина. От последнего они отличаются меньшим размером молекулы. При этом увеличивается безопасность препаратов. Действие становится более продолжительным и предсказуемым, поэтому использование низкомолекулярных гепаринов не требует лабораторного контроля. Его можно проводить с помощью фиксированных доз – шприцов.

Преимуществом низкомолекулярных гепаринов является их эффективность при подкожном введении. Кроме того, у них существенно ниже риск развития побочных эффектов. Поэтому в настоящее время производные гепарина вытесняют гепарин из клинической практики.

Низкомолекулярные гепарины применяются с целью профилактики тромбоэмболических осложнений при хирургических операциях и тромбозе глубоких вен. Они используются у больных, находящихся на постельном режиме и имеющих высокий риск таких осложнений. Кроме того, эти препараты широко назначаются при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда.

Противопоказания и нежелательные эффекты у этой группы те же, что и у гепарина. Однако выраженность и частота побочных эффектов значительно меньше.

Прямые ингибиторы тромбина

Прямые ингибиторы тромбина, как понятно из названия, непосредственно инактивируют тромбин. Одновременно они подавляют активность тромбоцитов. Применение этих препаратов не требует лабораторного контроля.

Бивалирудин вводится внутривенно при остром инфаркте миокарда для профилактики тромбоэмболических осложнений. В России этот препарат пока не применяется.

Дабигатран (прадакса) – таблетированное средство для снижения риска тромбозов. В отличие от варфарина, он не взаимодействует с пищевыми продуктами. Сейчас продолжаются исследования этого лекарства при постоянной форме фибрилляции предсердий. Препарат разрешен для применения в России.

Селективные ингибиторы фактора Ха

Фондапаринукс связывается с антитромбином III. Такой комплекс интенсивно инактивирует Х-фактор, снижая интенсивность тромбообразования. Назначается он подкожно при остром коронарном синдроме и венозных тромбозах, в том числе при тромбоэмболии легочной артерии. Лекарство не вызывает тромбоцитопению и не приводит к остеопорозу. Лабораторный контроль его безопасности не требуется.

Фондапаринукс и бивалирудин особенно показаны больным с повышенным риском кровотечения. Снижая частоту образования тромбов у этой группы пациентов, указанные препараты существенно улучшают прогноз заболевания.

Проходят клинические испытания ингибиторы фактора Ха в форме таблеток.

Наиболее частые побочные эффекты включают анемию, кровоточивость, боль в животе, головную боль, кожный зуд, повышение активности трансаминаз.

Противопоказания – активное кровотечение, тяжелая почечная недостаточность, непереносимость компонентов препарата и инфекционный эндокардит.

Антикоагулянты: механизм действия препаратов, показания и противопоказания к применению

По данным статистики, различные тромбоэмболические осложнения (тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен) занимают одно из лидирующих мест в структуре смертности населения России. В медицине для лечения подобных состояний применяются антикоагулянты – вещества, которые препятствуют формированию тонких нитей фибрина под действием факторов свертывания, тормозят рост уже сформировавшегося тромба и увеличивают активность внутренних фибринолитических (направленных на рассасывание тромба) ферментов.

В настоящее время классификация антикоагулянтов основывается на точках приложения их воздействия в организме. Выделяют препараты:

• Прямого действия (например, гепарин). Действуют быстро, их эффект связывают с непосредственным действием на свертывающую систему крови посредством формирования комплексов с разными факторами свертывания и торможения трех фаз свертывания.
• Непрямого действия (антагонисты витамина К). Действуют долго, но после латентного («немого») периода останавливают активацию фермента, участвующего в преобразовании витамина К, тем самым прекращая выработку витаминозависимых плазменных факторов свертывания (II, VII, IX, X).

Нефракционированный гепарин (НФГ) – это естественное вещество, получаемое из органов домашних животных. Механизм его действия основан на способности связывания с антитромбином и повышении этим его способности дезактивировать факторы свертывания IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa. Особенно чувствительным к воздействию комплекса гепарин -антитромбин является тромбин (фактор IIa).

Действие гепарина осуществляется исключительно при парентеральном введении: после внутривенного применения активность проявляется немедленно, при подкожном введении – черезминут с биодоступностью 10-40% (то есть только этот процент вещества достигает системного кровотока). Из-за того, что нефракционированный гепарин связывается с белками плазмы крови, этот препарат часто проявляет непредсказуемое антикоагулянтное действие. Для создания и поддержания необходимой терапевтической концентрации гепарина в крови необходимо его постоянное внутривенное введение или регулярные подкожные инъекции с учетом биодоступности. Для контроля лечения требуется определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), показатели которого должны оставаться в пределах 1,5-2,3 контрольной величины.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) – химически или ферментативно обработанный нефракционированный гепарин. Механизм действия аналогичен НФГ, но НМГ значительно более активны в отношении фактора свертывания Xa, чем тромбина. При внутривенном введении максимальная активность проявляется уже через 5 минут, при подкожном введении – через 3-4 часа с биодоступностью более 90%, поэтому для поддержания стойкого уровня антикоагулянтной активности плазмы не надо проводить постоянное внутривенное вливание, в отличие от НФГ. Дозирование препарата проводят индивидуально под контролем анти-Xa активности крови.

Фондапаринукс натрия – препарат, избирательно дезактивирующий фактор свертывания Xa. Биодоступность вещества при подкожном введении составляет 100%, а активность поддерживается на протяжениичасов, поэтому для достижения терапевтической концентрации достаточно однократной подкожной инъекции.

Бивалирудин – вещество, прямо тормозящее активность тромбина, единственный зарегистрированный в России препарат подобного действия для парентерального введения. Его действие направлено не только на циркулирующий в крови тромбин, но и на тромбин внутри сформированного тромба. Препарат вводят исключительно внутривенно, причем время его активности составляет только 25 минут. Назначаемые дозы фиксированы и не требуют контроля показателей свертывания крови.

Новые пероральные антикоагулянты (дабигатран, апиксабан, ривароксабан) направлены на избирательное торможение какого-либо фактора свертывания.

Их эффективность и безопасность доказана крупными исследованиями, а при применении не требуется лабораторный контроль.

Дабигатрана этексилат в организме преобразуется в активное вещество дабигатран, действует на тромбин, на 80% выводится почками и в 10% случаев вызывает расстройство пищеварения. Апиксабан и ривароксабан изначально относятся к активным препаратами, не нуждающимся в трансформации после поступления, действуют на Xa фактор свертывания. Средняя биодоступность при пероральном применении составляет более 50%, а прием ривароксабана натощак повышает ее почти до 100%. Препараты не вызывают непереносимости со стороны желудочно-кишечного тракта.

Антагонисты витамина К (АВК) – препараты, блокирующие переход витамина К в активную форму, требующуюся для образования протромбина, VII, IX и X факторов свертывания в печени. Действия лекарств этой группы связывают с удалением функционирующего протромбина из сыворотки крови. АВК применяют внутрь в таблетках, при этом их биодоступность составляет более 90%. Варфарин является препаратом выбора из-за обеспечения наиболее устойчивого антикоагулянтного эффекта. Возможны трудности в подборе дозировок лекарств: требуется их четкое регулирование по международному нормализованному отношению (МНО), а эффект от первой дозы проявляется только через 5 суток после употребления. Передозировка АВК лечится приемом витамина К – антидота.

Показания, противопоказания и побочные действия прямых антикоагулянтов. представлены в таблице:

1. 1. Начальное лечение острого коронарного синдрома (инфаркт миокарда, нестабильная форма стенокардии).
2. 2. Профилактика и терапия тромбоза глубоких вен и ТЭЛА.
3. 3. Профилактика и терапия осложнений при наличии искусственных сердечных клапанов, внутрисосудистых манипуляциях, гемодиализе, искусственном кровообращении.
4. 4. Предотвращение тромбирования внутрисосудистых катетеров

1. 1. Гиперчувствительность.
2. 2. Тромбоцитопения менее 100*10 9 /л.
3. 3. Иммунная форма тромбоцитопении, как осложнение гепаринотерапии в анамнезе.
4. 4. Неконтролируемое активное кровотечение (кроме ассоциированного с ДВС).
5. 5. Предполагаемое внутричерепное кровотечение

головная боль, лихорадка, озноб;

повышение АлАТ, АсАТ;

повышение АлАТ, АсАТ;

местные реакции при подкожных инъекциях

1. 1. Ранняя терапия острого коронарного синдрома (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия).
2. 2. Профилактика и терапия тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.
3. 3. Терапия тромбозов подкожных вен нижних конечностей

1. 2. Геморрагический диатез.
2. 4. Активное кровотечение.
3. 5. Бактериальный эндокардит

повышение АлАТ, АсАТ;

местные реакции при подкожных инъекциях

1. 1. Чрезкожное коронарное вмешательство (ЧКВ), в том числе в комплексе первичных процедур при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST.
2. 2. Терапия иммунной тромбоцитопении, как осложнения гепаринотерапии

1. 1. Аллергия или гиперчувствительность.
2. 2. Геморрагический диатез.
3. 3. Тяжелая почечная недостаточность.
4. 4. Тяжелое активное кровотечение.
5. 5. Подострый бактериальный эндокардит.
6. 6. Возраст до 18 лет.
7. 7. Тяжелая артериальная гипертония

1. 1. Профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии при плановом эндопротезировании тазобедренного и коленного суставов.
2. 2. Профилактика инсультов и тромбоэмболий при фибрилляции предсердий

1. 1. Гиперчувствительность.
2. 2. Продолжающееся кровотечение.
3. 2. Геморрагический диатез.
4. 4. Геморрагический инсульт в анамнезе.
5. 5. Тяжелая почечная и печеночная недостаточность.
6. 6. Беременность и лактация.
7. 7. Возраст до 18 лет

повышение АлАТ и АсАТ;

диспепсия (у дабигатрана этексилата)

Показаниями к назначению антагонистов витамина К являются:

• профилактика и терапия венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии;
• терапия тромбоэмболических событий у пациентов группы высокого риска (при наличии искусственных клапанов, фибрилляции предсердий);
• профилактика коронарных осложнений при ишемической болезни сердца;
• профилактика тромботических событий при антифосфолипидном синдроме (повышенный волчаночный антикоагулянт).

Противопоказания для Варфарина:

• гиперчувствительность;
• геморрагический диатез;
• высокий риск кровотечений;
• внутричерепное кровотечение;
• тяжелая артериальная гипертония;
• невозможность контроля МНО.

Среди побочных эффектов антагонистов витамина К:

• кровотечения;
• аллергические реакции;
• некрозы кожи;
• парестезии;
• остеопороз;
• сыпь;
• дерматит;
• лейкопения;
• агранулоцитоз;
• нарушения функций печени и почек.

Перечень антикоагулянтов и торговые названия лекарств указаны в следующей таблице:

И немного о секретах.

Вы когда-нибудь мучались от БОЛЕЙ В СЕРДЦЕ? Судя по тому, что вы читаете эту статью - победа была не на вашей стороне. И конечно вы все еще ищете хороший способ, чтобы привести работу сердца в норму.

Тогда почитайте, что говорит Елена Малышева в своей передаче о натуральных способах лечения сердца и очистки сосудов.

Вся информация на сайте предоставлена в ознакомительных целях. Перед применением любых рекомендаций обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Полное или частичное копирование информации с сайта без указания активной ссылки на него запрещено.

Основы терапии антагонистами витамина К для практикующих врачей

О статье

Для цитирования: Кропачева Е.С., Панченко Е.П. Основы терапии антагонистами витамина К для практикующих врачей // РМЖ. 2009. №8. С. 507

Cо времени проведения крупных рандомизированных исследований и до настоящего времени Варфарин не имеет альтернативы для длительной профилактики тромбоэмболических осложнений у больных мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца, пациентов с искусственными клапанами, а также у лиц, перенесших венозный тромбоз.

Единственным доказанным способом контроля терапии АВК сегодня является протромбиновый тест с представлением результатов в виде Международного нормализованного отношения (МНО). Система МНО, разработанная ВОЗ, учитывает международный индекс чувствительности тромбопластина, используемого в каждой конкретной лаборатории, что позволяет стандартизировать результаты теста.

В настоящее время доказана эффективность АВК для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных мерцательной аритмией (МА), после протезирования клапанов сердца, при вторичной профилактике сердечно–сосудистых эпизодов у больных, перенесших острый коронарный синдром, а также в лечении и профилактике венозных тромбозов.

при мерцательной аритмии

Основной причиной смерти и инвалидизации больных МА без поражения клапанов сердца является ишемический инсульт (ИИ) и системные тромбоэмболии. По данным крупных исследований, риск инсульта у больных МА возрастает в 6 раз по сравнению с лицами, имеющими синусовый ритм, не зависит от длительности аритмии (т.е. сопоставим в дебюте заболевания и при длительном существовании аритмии) и одинаков для больных с постоянной и пароксизмальной формами МА . Кардиоэмболические инсульты у больных МА характеризуются обширным инфарктом мозга, приводящим к выраженному неврологическому дефициту, что влечет за собой в большинстве случаев стойкую инвалидизацию больного .

Снижение риска ИИ при терапии Варфарином у больных МА без поражения клапанов сердца доказано крупными рандомизированными исследованиями и составляет 61% . Определяющим в выборе тактики антитромботической терапии у каждого конкретного больного МА является наличие факторов риска тромбоэмболических осложнений (табл. 1). В рекомендациях по лечению МА, вышедших в 2006 году, при назначении Варфарина предложено использовать шкалу CHADS, где таким факторам, как недостаточность кровообращения, артериальная гипертония, возраст старше 75 лет и сахарный диабет, присвоен 1 балл, а ИИ/преходящему нарушению мозгового кровообращения или системным эмболиям в анамнезе – 2 балла. Риск инсульта составляет 2,8% в год при наличии одного балла и возрастает до 8,5% в год при наличии 4 баллов по шкале CHADS2 .

Эффективность ацетилсалициловой кислоты (АСК) в профилактике инсульта у больных с МА уступает Варфарину. Мета–анализ 5 рандомизированных исследований установил, что назначение АСК снижает риск инсульта у больных МА на 19%. АСК может быть альтернативой АВК у больных с низким риском тромбоэмболий или у больных с противопоказаниями к непрямым антикоагулянтам.

Помимо больных с хронической фибрилляцией пред­сердий, назначение антикоагулянтов требуется па­ци­ентам, которым планируется восстановление синусового ритма. Риск системных тромбоэмболий при кардио­версии без использования антикоагулянтов доходит до 5%, а использование 4–недельной терапии Варфа­ри­ном до и после кардиоверсии позволяет уменьшить этот риск до 0,5–0,8% .

Длительность терапии Варфарином после кардиоверсии связана со способностью больного удерживать синусовый ритм и с наличием у него факторов риска тромбоэмболических осложнений. При частоте парок­сизмов МА более одного в месяц больные должны следовать рекомендациям для пациентов с пароксизмальной формой мерцательной аритмии .

Использование чреспищеводной эхокардиографии позволяет исключить тромб в ушке левого предсердия – основной источник тромбоэмболий у больных МА, что позволяет приблизить проведение кардиоверсии. В таком случае используют гепарин (как нефракционированного, так и низкомолекулярного) или АВК не менее 5 дней (до получения двухкратных значений МНО в целевом диапазоне 2,0–3,0). После кардиоверсии терапия АВК должна быть продолжена, по меньшей мере, в течение 4 или более недель в зависимости от ритма и наличия факторов риска тромбоэмболий.

Проведение 4–недельной терапии Варфарином требуется и в случае выполнения кардиоверсии без предварительного назначения АВК (длительность пароксизма менее 48 часов или в случае остро возникшего пароксизма МА, сопровождающегося нестабильной гемодинамикой).

АВК у больных с искусственными клапанами сердца

Основную опасность для жизни больных с искусственными клапанами сердца составляют тромбоэмболические осложнения, источником которых являются тромбы, образующиеся на поверхности протеза клапана. Риск тромбоза искусственного клапана – жизнеугрожающего осложнения в отсутствие терапии АВК достигает 8–22% в год . Назначение Варфарина позволяет снизить риск тромбоэмболий на 75% , поэтому при установке механических протезов клапанов сердца АВК обязательны и не могут быть заменены АСК. Исключение составляют больные с биопротезами без факторов риска тромбоэмболических осложнений, длительность терапии АВК у которых составляет 3 месяца. Во всех остальных случаях лечение должно быть по­жиз­ненным. Факторами риска для больных с искусствен­ными клапанами сердца являются тромбоэмболии в анамнезе, МА, недостаточность кровообращения, атриомегалия. Уровень антикоагуляции в подавляющем большинстве случаев должен соответствовать диапазону МНО 2,5–3,5. Исключение составляют больные после имплантации протеза аортального клапана «Saint–Ju­de», при отсутствии у них других факторов риска тромбоэмбролий (в этом случае целевой диапазон МНО 2,0–3,0) .

АВК в лечении венозного тромбоза

Длительность лечения Варфарином после первого эпизода тромбоза глубоких вен составляет, как минимум, 3 месяца. При наличии высокого риска рецидива тром­боза (проксимальная локализация тромба, повторные эпизоды венозных тромбозов, перенесенная тромбоэмболия легочной артерии или ее ветвей, наличие по­стоянных причин для активации системы свертывания крови) – 6 месяцев, а в ряде случаев (наличие онкологического заболевания, антифосфолипидный синдром, тромбофилии) должна быть пожизненной. Уровень антикоагуляции для профилактики рецидивов венозного тромбоза соответствует МНО 2,0–3,0 .

АВК при вторичной

Эффективность Варфарина при вторичной профилактике ИБС изучалась в исследованиях ASPECT–2, APRICOT–2, WARIS–II, CHAMP. Данные исследования отличались по дизайну, режимам антикоагуляции, наличию сопутствующей терапии АСК и дозой последнего. Эффективность комбинации Варфарина и АСК была выше, чем монотерапия АСК, однако риск геморрагических осложнений был выше в группе комбинированной терапии. В связи с этим в рутинной клинической практике назначение Варфарина больным после острого коронарного синдрома нашло свое применение в особых случаях – при непереносимости антиагрегантов, а также при наличии тромбофилии или дополнительных показаний к терапии АВК .

Практические аспекты терапии АВК

Терапия Варфарином должна отвечать двум требованиям:

1) эффективная и безопасная доза должна быть подобрана в течение первого месяца терапии;

2) поддерживающая доза должна подбираться в соответствии с возможными изменениями веса, диеты, соматического статуса и с учетом совместного назначения других лекарственных средств.

Начало терапии Варфарином предусматривает на­зна­чение насыщающей дозы 5–7,5 мг в течение первых двух дней с дальнейшим титрованием дозы, ориентируясь на достигнутый уровень МНО (табл. 2). Мень­шие стартовые дозы Варфарина (5 мг и менее) рекомендуются больным старше 70 лет, имеющим низкую массу тела, хроническую сердечную или по­чечную недостаточность, а также при исходном нарушении функции пе­чени, совместном приеме амиодарона, а также у больных, недавно перенесших хирургическую операцию.

Назначение сразу высоких стартовых доз Вар­фа­рина (10 мг и более) не рекомендуется, так как в начале терапии АВК происходит снижение уровня естественного антикоагулянта протеина С, что может привести к развитию венозного тромбоза.

Во время подбора дозы контроль МНО осуществляется 1 раз в 2–3 дня. После получения результатов МНО в пределах целевого диапазона дважды доза Варфарина считается подобранной, и в дальнейшем контроль МНО осуществляется 1 раз в месяц.

Целевой диапазон МНО для больных МА без поражения клапанов сердца и после перенесенного венозного тромбоза при применении Варфарина без антиагрегантов составляет 2,0–3,0, при их сочетании с одним антиагрегантом 2,0–3,0, при сочетании с двумя антиагрегантами 2,0–2,5. У больных после имплантации искусственных клапанов сердца в большинстве случаев целевое МНО составляет 2,5–3,5.

Для больных с антифосфолипидным синдромом, не имеющих дополнительных факторов риска, целевое МНО составляет 2,0–3,0. Для пациентов, перенесших тромботические осложнения, несмотря на антикоагулянтную терапию, целесообразно увеличить средние значения МНО до 3,0 .

В настоящее время выявлены полиморфизмы в основном гене биотрансформации Варфарина CYP2C9 и молекуле–мишени его действия VKORC1. Носителям мутантных аллелей требуется меньшая поддерживающая доза Варфарина, при этом частота кровотечений и эпизодов чрезмерной гипокоагуляции у них выше. В настоящее время проводятся исследования, цель которых – определить, имеет ли преимущество фармакогенетический подход перед стандартным эмпирическим подбором дозы Варфарина. Однако в рекомендациях АССР 2008 года говорится, что в отсутствие в настоящее время данных специальных рандомизированных исследований использование для всех больных фармакогенетического подхода к назначению АВК не оправдано .

Перед назначением Варфарина необходимо оценить наличие противопоказаний. Абсолютными противопоказаниями к назначению Варфарина являются аллергия на препарат, геморрагический инсульт в анамнезе, активное кровотечение, тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 тысяч). Все остальные состояния являются относительными противопоказаниями, и выбор осуществляется на основании индивидуального соотношения пользы и риска кровотечений.

Перед назначением Варфарина необходимо уточнить, были ли у больного геморрагические осложнения в анамнезе, провести обследование, направленное на уточнение состояния потенциальных источников кровотечения. При подтверждении отсутствия риска кровотечения в настоящее время Варфарин может быть на­значен. План обязательного и дополнительного об­следований, позволяющих определить противопоказания и уточнить состояние потенциальных источников кровотечений, представлен на рисунке 1.

Варфарин является лекарством, для которого характерны межиндивидуальные различия в лекарственном ответе, обусловленные целым рядом факторов, как внешних (диета, лекарственные взаимодействия), так и внутренних (соматическое состояние пациента, возраст), а также генетически обусловленных. Для исключения нежелательных лекарственных взаимодействий при назначении сопутствующей терапии предпочтение следует отдавать препаратам, действие которых на антикоагулянтный эффект Варфарина незначителен (табл. 3). Использование пре­паратов, влияющих на метаболизм АВК, требует кон­троля МНО через 3–5 дней и при необходимости – кор­рекции дозы Варфарина.

Больные, принимающие антикоагулянты, нуждаются в системе патронажа, что обусловлено необходимостью регулярного контроля МНО, коррекции дозы препарата и оценки других факторов, влияющих на значения МНО.

Колебание значений МНО может быть обусловлено несколькими факторами:

Изменение потребления витамина К с пищей

Влияние изменений соматического статуса, приема лекарственных препаратов и веществ растительного происхождения на метаболизм Варф­а­ри­на

Отсутствие приверженности лечению Варфа­ри­ном.

Наиболее частой причиной, объясняющей отсутствие адекватной антикоагуляции при терапии Вар­фа­ри­ном, является плохая приверженность пациентов ле­чению, высокое содержание витамина К в пище и прием препаратов, повышающих активность фермента СYP2C9 (барбитураты, карбамазепин) .

Для исключения пищевых взаимодействий следует рекомендовать пациентам, принимающим Варфарин:

Придерживаться одинакового режима питания

Ограничить потребление сырых овощей (не более 250 мкг/сут. в пересчете на содержание витамина К1)

Принимая поливитамины, выбирать препарат, не содержащий витамин К1

В случае употребления алкоголя не превышать его более 25 г в сутки в пересчете на этанол.

Значения МНО от измерения к измерению, у одного и того же больного могут меняться внутри терапевтического диапазона. Колебания МНО, незначительно выходящие за пределы терапевтического диапазона (1,9–3,2), не являются основанием для изменения дозы препарата. Во избежание значительных колебаний уровня антикоагуляции целесообразно уменьшение дозировки Варфарина при значениях МНО более 3,0, но менее 4,0, не пропуская при этом очередной прием препарата.

Для больных, длительно принимающих Варфарин и имеющих значительные колебания МНО, которые нельзя объяснить стандартными причинами, рекомендовано использование ежедневно небольших доз витамина К (100–200 мкг), что может способствовать стабилизации уровня МНО .

Вопрос о том, что считать истинной резистентностью к Варфарину, остается до настоящего времени открытым. Возможно, стоит говорить об истинной резистентности, если назначение дозы Варфарина, превышающей 20 мг в сутки, не привело к достижению терапевтического уровня антикоагуляции. Это так называемая фармакодинамическая (или истинная) резистентность, что может быть подтверждено выявлением высокой концентрации Варфарина в плазме крови при отсутствии повышения значений МНО. Число таких случаев среди больных, по данным специализированных исследований, не превышает 1% .

Риск кровотечений при терапии АВК

Развитие геморрагических осложнений является наиболее грозным осложнением терапии АВК и основной причиной неназначения препаратов этой группы. Очень редко встречаются негеморрагические побочные действия Варфарина – аллергические реакции (зуд, сыпь), желудочно–кишечные расстройства (тошнота, рвота, боли в животе), преходящее облысение .

Основными факторами риска геморрагических осложнений являются степень гипокоагуляции, пожилой возраст, взаимодействия с другими лекарственными препаратами и инвазиными вмешательствами, а также начало терапии .

Возникновение большого кровотечения (т.е. приведшего к смерти, нарушениям сердечной/дыхательной деятельности, другим необратимым последствиям, потребовавшего хирургического лечения или переливания крови) всегда требует срочной госпитализации больного для поиска причины кровотечения и его остановки. Возобновление терапии Варфарином после большого кровотечения возможно лишь в том случае, если причина кровотечения найдена и устранена. Целевой диапазон МНО при этом должен быть снижен до 2,0–2,5.

Возникновение малых геморрагических осложнений (любого внутреннего или наружного кровотечения, не потребовавшего госпитализации, дополнительного обследования и лечения) требует временной отмены Варфарина вплоть до остановки кровотечения, поиска возможной причины кровотечения и коррекции дозы Варфарина. Возобновить терапию Варфарином после остановки малого кровотечения можно при МНО<3,5. В случае рецидивирования малых геморрагий целевой уровень МНО необходимо снизить до 2,0–2,5.

Чрезмерная антикоагуляция является предиктором развития кровотечений, поэтому внимания врача требует любое, даже бессимптомное увеличение уровня МНО выше терапевтического диапазона.

Тактика врача при бессимптомном повышении МНО и развитии кровотечений определяется степенью гипокоагуляции, наличием потенциальных источников кровотечений и необходимостью инвазивных вмешательств в ближайшее время, и в соответствии с последними рекомендациями 2008 года предусматривает отмену антикоагулянтов, пероральное назначение фитоменадиона (витамина К1), внутривенное введение концентрата протромбинового комплекса, рекомбинантного VII фактора, свежезамороженной плазмы (табл. 5). К сожалению, в нашей стране из предлагаемой схемы возможно осуществить лишь отмену Варфарина и введение свежезамороженной плазмы. Концентрат протромбинового комплекса и пероральная форма витамина К1 (в дозе 1–2 мг), назначение которых позволяет в течение суток снизить МНО, не зарегистрированы в России и отсутствуют на отечественном фармацевтическом рынке.

Имеющийся в России препарат викасол не является аналогом пероральной формы витамина К1. Викасол способствует синтезу витамин К–зависимых факторов свертывания de novo за счет влияния на процессы карбоксилирования, поэтому эффект после его приема наступает медленно и он бесполезен для быстрого восстановления витамин К–зависимых факторов свертывания. Имеющийся в распоряжении врачей отечественный препарат фитоменадион в капсулах по 0,1 г, содержащий 10% раствор в масле витамина К1, не может использоваться с целью снижения уровня МНО, т.к. доза витамина К1, равная 10 мг, вызывает резистентность к действию АВК в течение 7–10 дней.

Однако достаточно часто повышение МНО не со­про­вождается кровотечением и требует контроля МНО и коррекции дозы Варфарина. Необходимо уточнить у больного возможные причины повышения МНО, а также контролировать состояние потенциальных источников кровотечений.

Риск кровотечений возрастает при проведении лю­бых инвазивных вмешательств – стоматологические, офтальмологические, урологические процедуры, фибро­скопия с проведением биопсии, любые операции, ангиография, внутримышечные инъекции.

Мерой, позволяющей снизить риск периоперационных кровотечений, является замена АВК на терапию гепарином (как нефракционированного, так и низкомолекулярного). Для принятия решения о временной отмене Варфарина или замене его на гепарин необходимо оценить риск кровотечения во время вмешательства и тромбоэмболический риск.

У больных с низким риском тромбоэмболий (мерцательная аритмия в отсутствие факторов риска тромбоэмболических осложнений) Варфарин может быть отменен на срок 5–7 дней. Инвазивное вмешательство можно проводить при уровне МНО <1,5.

У больных высокого риска тромбоэмболий (больные с искусственными клапанами сердца, мерцательной аритмией при наличии факторов риска тромбоэмболий, перенесшие тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии) при необходимости инвазивного вмешательства антикоагулянты следует заменять на гепарин (нефракционированный или низкомолекулярный) в дозах, применяемых для лечения венозного тромбоза.

Низкомолекулярный гепарин следует отменить за 24 часа до оперативного вмешательства, при этом лучше использовать половинную дозу в качестве последней инъекции. В случае использования внутривенного введения нефракциониронанного гепарина в качестве периоперационной замены Варфарину отменить гепарин необходимо, по крайней мере, за 4 часа до вмешательства.

Больным после малых хирургических вмешательств или после инвазивных процедур гепарин с низкими молекулярным весом можно возобновить через 24 часа. Больным после большого хирургического вмешательства или имеющим повышенный риск кровотечения рекомендуется отложить возобновление гепаринотерапии до 48–72 часов для обеспечения адекватного гемостаза. На основании индивидуальной оценки риска кровотечения, наличия адекватного гемостаза время во­зобновления гепаринотерапии в особых случаях может откладываться.

Больным перед предстоящими стоматологическими операциями можно продолжать прием Варфарина в случае использования местно гемостатической губки и обеспечении адекватного местного гемостаза. Однако, по собственному мнению автора, более безопасным для пациента является временная отмена Варфарина на 2–3 дня с возобновлением терапии сразу после процедуры.

Для домашнего контроля в настоящее время существуют портативные приборы для измерения уровня МНО. Мета–анализ, проведенный Heneghan в 2006 г. , показал, что самоконтроль МНО улучшает исходы больных, получающих Варфарин. Но для большинства пациентов нашей страны стоимость портативных коагулометров достаточно высока, и вряд ли они смогут заменить в ближайшее время стационарный и амбулаторный лабораторный контроль МНО.

В настоящее время Варфарин является основным препаратом для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных МА, после протезирования клапанов сердца, у лиц после перенесенного венозного тромбоза. Определяющим в вопросе эффективности терапии антагонистами витамина К является целевой диапазон МНО, достичь которого необходимо стараться у каждого больного. Частота геморрагических осложнений, а также необходимость постоянного лабораторного контроля является главной причиной неназначения или отмены Варфарина в реальной клинической практике. Однако отказ от антикоагулянтной терапии приводит к развитию тромбоэмболических осложнений, смерти и стойкой инвалидизации больного. Существующие алгоритмы подбора индивидуальной поддерживающей дозы Варфарина, система патронажа и регулярного лабораторного контроля МНО позволяют повысить безопасность антикоагулянтной терапии.

1. Wolf PA, Dawber TR, Thomas E Jr et al “ Epidimiologic assessment of chronic atrial fibrillation and risk of stroke: The Framingham Study” Neurology 1978; 28:973–977.

2. Onundarson PT, Thorgeirsson G, Jonmundsson E et al “Chronic atrial fibrillation – Epidimiologic features and 14 year follow–up: A case control study” Eur Heart J 1987; 3:521–27 .

3. Flegel KM, Shipley MJ, Rose G “Risk of stroke in non–rheumatic atrial fibrillation” Lancet 1987; 1:526–529.

4. Tanaka H, Hayashi M, Date C. et al “Epidemiologic studies of stroke in Shibata, a Japanese provincial city: Preliminary report on risk factors for cerebral infarction”. Stroke 1985; 16: 773–780

5. E.M. Hylek, M.D., M.P.H., Alan S. Go, M.D., Yuchiao Chang, Ph.D., et al “Effect of Intensity of Oral Anticoagulation on Stroke Severity and Mortality in Atrial Fibrillation” NEJM 2003 , N11,Vol 349:1019–1026.

6. Petersen P., Boysen G., Godtfredsen J. et al. “Placebo–controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study” Lancet 1989 Jan 28;1(8631):175–9.

7. Secondary prevention in nonrheumatic atrial fibrillation and transient ischemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Lancet 1993; 342: 1255–1262.

8. Hart RG, Pearce LA, McBride R, et al “Factors associated with ischemic stroke during aspirin therapy in atrial fibrillation: analysis of 2012 participants in the SPAF I–III clinical trials. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Investigators” Stroke 1999 Jun;30(6):1223–9 The effect of low–dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation”

9. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators NEJM 1990 Nov 29: Vol 323:1505–1511.

10. Ezekowitz M.D., MD., Ph.D., Bridgers S.L., MD., Javes K.E., Ph.D., et al. “Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation” NEJM 1992 Nov 12 Vol 327 N 20: 1406–13

11. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. JACC 2006; 48:854–906

12. Manning WJ, Silverman DI, Keighley CS, et al “Transesophageal echocardiographically facilitated early cardioversion from atrial fibrillation using short term anticoagulation: final results of a prospective 4,5–year study” J Am Coll Cardiol 1995 May; 25(6):1354–61

13. Arnold AZ, Mick MJ, Mazurek RP. “Role of prophylactic anti–coagulation for direct cardioversion in patients with atrial fibrillation or atrial flutter”. J Am Coll Cardiol. 1992;19: 851–855

14. Дземешкевич С.Л, Панченко Е.П. “Антикоагулянтная терапия у пациентов с клапанными пороками сердца” РМЖ, 2001,Том 9 № 10, 427–430

15. Hirsh J., Fuster V., Ancell J., Halperin J.L. ACC/AHA/ Foundation guide to warfarin therapy Circulation 2003;107:1692–1711

16. Ansell J, Hirsh, Hylek E.M. et al “Pharmacology and Management of the vitamin K antagonists: American college of Chest Physicians Evidence–Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition)” Chest 2008;133;160–198

17. Bolton–Smith C, Price RJ, Fenton ST, et al “ Compilation of a provisional UK database for the phylloquinone (vitamin K1) content of foods” Br J Nutr. 2000;83: 389–399.

18. Holbrook A. M., MD, PharmD, MSc, FRCPC; Jennifer A. Pereira, MSc; Renee Labiris, PhD et al “Systematic Overview of Warfarin and Its Drugand Food Interactions” Arch Intern Med, 2005, 165, 1095–1106

19. Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, et al “ Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. “N Engl J Med. 2005 Jun 2;352(22):2285–93.

20. Harrington, D.J., Underwood, S., Morse, C., et al “Pharmacodynamic resistance to warfarin associatedwith a Val66Met substitution in vitamin K epoxide reductase complex subunit 1. “ Thromb. Haemost. 93, 23–6 (2005).

21. Bodin, L., Horellou, M.H., Flaujac, C.,et al “A vitamin K epoxide reductase complex subunit–1 (VKORC1) mutation in a patient with vitamin K antagonist resistance.” J. Thromb. Haemost. 3,1533–1535 (2005).

22. Fihn S.D., McDommel M., Matin D. et al “Risk factors fоr complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Warfarin Optimized Outpatient Follow–up Study Groop” Ann Intern Med 1993; 118(7);511–20

23. Mhairi Copland, BSc, MBChB, MRCP; Walker I.D., MD, FRCP, FRCPath; Campbell R., BSc, FRCP, MRCPath “Oral Anticoagulation and Hemorrhagic Complications in an Elderly Population With Atrial Fibrillation” Arch Inter Med Vol. 161 N17, 24, 2001

24. Levine M.N., Raskob G., Landefeld S., Kearon C. “Hemorrhagic complication of anticoagulant treatment” Chest 2001 Jan;1 19(1 Suppl):108S–121S

25. Palareti G, Leali N, Coccheri S, Poggi M, et al. “Hemorrhagic complications of oral anticoagulant therapy: results of a prospective multicenter study ISCOAT (Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy)” G Ital Cardiol. 1997 Mar;27(3):231–43.

26. Heneghan C, Alonso–Coello P, Garcia–Alamino JM, et al “Self–monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta–analysis”. The Lancet 2006; 367:404–411

Евгений Иванович Чазов – блистательный ученый с мировым именем, выдающийся специалис.

Митральная недостаточность (регургитация) – состояние, сопровождающееся перегрузкой.

© «РМЖ (Русский Медицинский Журнал)»

Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам

• Медицинские калькуляторы
• Список избранных статей по Вашей специальности
• Видеоконференции и многое другое

Зарегистрироваться